科普这个药行不行啊实体瘤的疗效评价标

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RECIST是啥

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我希望你没做过临床试验，因为这样你可能就不知道RECIST是啥——我第一次知道这个词其实是面试。面试官问我RECIST听过没有的时候，我觉得非常熟悉，说是指CRPR啥的吗？坑坑洼洼的回答与迷茫的脸，那是个压力面，面试官看我的目光真是令人终身难忘……

往事不堪回首，这个小故事是想告诉大家，对于做临床试验/肿瘤方向的小伙伴来说，RECIST很重要，而对此深有感触的我会尽量详细地、通俗易懂地讲一讲它的来龙去脉。

RECIST全称是ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumours。即实体瘤的疗效评价标准。

先说疗效评价。大家认为在临床上疗效评价一般看什么？我会说异常有没有恢复正常/接近正常。而肿瘤作为一个异常新生物，看瘤体本身是非常直观的一种评价方式。

手术直接切掉，切得越干净越好，这是我们通常的治疗手段；手术切不掉，用个药发现肿瘤缩小了，直觉上你会觉得这个药效果不错。你可能还会考虑这个瘤多久又变大/复发。但更本质的来说，所有治疗手段的效果如何，本质是看这个病人能活多久，活得质量咋样，与正常人越一致越好。

如果这个了解了，基本你也就知道了药物开发的基本方向。早期的临床试验目的就是尽快筛选出安全且可能有效的药物。瘤体大小便是一个很容易想到也和临床一致的筛选指标，有可能预测这个药物能不能达到最终目标（活得久、活得好）。而RECIST就是一个以瘤体大小为评判基础的评价标准。

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为什么用RECIST

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这个问题其实有两个角度。一个是为什么要用RECIST或者其他标准，即为什么要选择一个统一的标准，大家疗效评价自己做自己的不是挺好——嗯应该也能看出来理由很明显，有标准是方便交流的，不同的临床试验有许多不同，但目的一致，就是筛选出最终能被认可为安全有效的药物。有标准就简化了判断、增加了认可度、以及使得不同临床试验间的结果的可比性更强。

而另一个角度是在同样的适用范围时，为什么用RECIST而不是其他标准（mRECIST适用于肝癌、iRECIST适用于免疫治疗）。实际上目前基本用mRECIST、iRECIST也会用RECIST1.1，但用RECIST1.1却不一定会联用mRECIST或iRECIST作为评判标准，mRECIST和iRECIST固然有其特点和优势，但RECIST仍然是绝对主流。在科学性上，RECIST占据先发优势对于最终目标的预测性上有更多数据，而更实际也简单的原因，是因为它用得多，认可度高。一个药物想要开发上市用到病人身上，除了它本身行，也得人们认为它行，而行不行的评判标准显然会选择圈子里认可度高的。官方给通行证的依据其实本质也是基于这一点。

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应用范围

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基于瘤体大小的评判标准，显然实体瘤是最常用的，实际上大部分实体瘤都可以用RECIST。胃肠间质瘤遇到治疗后坏死囊变但瘤体变小不明显则可以辅助Choi标准（结合肿瘤大小与密度判断疗效）。例外情况如淋巴瘤，更建议以PETCT作为检测手段的疗效评估标准（Lugano标准）。而血液瘤肿瘤细胞大多表现为异常增生血液系统细胞奔流在血管中，测不了大小，不适用这种评价方式。

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怎么用？

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其实RECIST1.1原文写得非常详尽了，本文目标就是以自己的思路简单过一遍RECIST的整体脉络要求。基本思路是当基于瘤体大小评价疗效时，会想到的一些需要澄清说明的问题：

选哪个病灶？-靶病灶和非靶病灶的确定

怎么量化？-标准、方式和人员

怎样算有效？

多久评估一次？评估多久？

选哪个目标/终点？

选哪个病灶？数量？特征？

首先，瘤灶的大小是靠测量出来的，而测量是有精度的，即是说如果瘤灶很小很有可能无法检测，或者无法重复检测。再者，实体瘤除了瘤灶外还有淋巴结转移灶，而淋巴结本身就存在，并不像瘤灶一样无中生有，那么淋巴结灶要不要放在疗效评价的对象中，放的话又以什么选择标准……这些就引入RECIST中非常重要的概念，即和，和。

所谓可测量病灶，相应分为2种情况，1种是肿瘤灶，1种是淋巴结灶。肿瘤灶的可测量是指：至少有一条可以精确测量的径线（记录为最大径），其最小长度如下：1.CT扫描10mm（CT扫描层厚不大于5mm），2.临床常规检查仪器10mm，3.胸部X射线20mm。特殊情况是骨病灶，只能取溶骨性病变或者混合型病变的软组织成分作为可测量病灶，且须符合前述长径标准；恶性囊性灶仅当没有其他选择时才作为靶病灶；先前局部治疗过的病变须发生进展且方案应详细说明其作为可测量病灶的条件；而对于淋巴结灶来说，可测量是指CT扫描时该淋巴结短径≥15mm（CT扫描层厚不大于5mm）。

所谓不可测量病灶，即指除可测量病灶外的所有病灶，包括：最大径小于可测量病灶规定大小的肿瘤灶，不能用测径仪器准确测量的病灶，影像学不能证实和评价的软脑膜病变、腹水、腹腔/心包积液/盆腔积液、炎性乳腺癌、皮肤或肺的淋巴管炎、腹部肿块/腹部器官肿大，成骨性病变，单纯囊肿，局部治疗过的病灶，还有短径≥10mm且＜15mm的淋巴结灶（短径＜10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不予记录和随访）。

而靶病灶和非靶病灶通常是对应于可测量病灶和不可测量病灶的，但是有例外，比如在肺癌脑转移的情况下，虽然肺癌病灶和脑转移灶都是可测量病灶，但药物能对肺的病灶起作用，脑转移灶由于存在血脑屏障则可能无效。因此，肺癌原发灶会选为靶病灶，脑转移灶选为非靶病灶。

病灶个数上，RECIST对靶病灶要求依据可测量病灶从大到小，每个脏器最多选2个，且总共选择不超过5个靶病灶。即是说，即使符合可测量病灶的标准，如果名额已满，就只能归为非靶病灶了。

怎么量化？体积？长径？什么检测方式？谁来量化？可重复性？

其实如果能准确测量体积，显然是比较准确、可重复性也比较好的一种方式。但是目前还做不到这点。动物实验常用的方式是长径*短径*短径*1/2，而临床上这种方式就显得过于复杂了，过去有采用长宽乘积的双径测量（WHO标准），而目前的RECIST则简化成只单径测量，即测瘤灶最大径和淋巴结短径。好处就是简单易行，重复性也还可以。

这里有些特别需要注意的点，对于融合病灶或不规则病灶取的仍然是病灶的最大径（即使这个最大径中间可能是个凹陷），而分裂病灶则应分别测量最大径，然后相加，作为一个病灶记录并注明。

检测方式最常用的是CT（+造影剂），MRI次选，临床表浅病灶10mm可卡尺检测但影像学仍是首选，X片得适用于清晰可测20mm以上病灶。PETCT、超声、内窥镜、腹腔镜、肿瘤标志物、细胞组织学等通常都不作为疗效评估的检测方式，但是可以作为CT、MRI的辅助检测手段。

整个研究过程都应采用同样的检测方法，且建议由同一位医师进行肿瘤的测量判定。而且在以CRPR为主要目标/终点的研究中，建议所有的反应结局由独立于研究的专家审查所证实；而在无需确认CRPR的研究中，尤其非盲情况下，也建议中央审查以防止试验结果偏倚。

怎样算有效？

首先你得有给药前4周内的检测结果作为基线。之后每间隔一段时间去检测作对比评估疗效。可以分3个层次，看某个时间点靶灶非靶病灶分别的疗效判断，看某个时间点上的综合的疗效判断，看整个研究下来的总体的疗效判断。

对于靶病灶，其总径（单径之和）是进一步评估的基础；而非靶病灶，其存在与否或明显改变是评估的基础。如下图。

而对于一个病人来说，在每个时间点上，总体疗效判断应该是综合靶病灶（如有）与非靶病灶的疗效判断的，称为时点疗效，见下两张表及图。

而对于整个研究过程而言，疗效判断应该是综合所有时间点的，称为总体最佳疗效。分两种情况，一种是需要确认CR和PR的，一种是不需要确认CR和PR以所有时间点上的最佳反应为总体最佳疗效的（当SD被认为是总体最佳疗效时，SD还应持续达到方案规定的最短时间，一般不少于6-8周）。确认CR和PR的方法如下表。

多久评估一次？评估多久？

本质来说这个问题是可能出现病灶变化的时间，无论是进展增大还是出现反应缩小。实际上只要方案预先规定，参考特定的治疗及适应证只要合理即可。比较常应用的是6-8周评估一次。有时候某些非靶器官的评估频率会低。比如骨扫描可能只需要确定CR或怀疑出现骨病灶的进展时做。

在治疗期间持续评估是无疑议的。而治疗结束后评估则取决于终点是反应率还是事件发生时间（进展/死亡），不过目前早期的研究除了反应率外通常也以事件发生时间为次要终点，治疗结束后基本还是会持续评估的，通常频率会规定得比治疗期低。

选哪个目标/终点？ORR？DCR？PFS？TTP？OS？

RECIST其实没有详细讲终点选择建议。当然有相应指南给出详细建议。总的来说I期II期单臂无对照研究常用ORR（客观缓解率：CRPR占总体比值）为主要疗效终点，需要确认CRPR，II期III期随机对照研究通常PFS（无进展生存期）或OS（总体生存时间）为主要疗效终点。DCR（疾病控制率：CRPRSD占总体比值）、TTP（疾病进展时间）等通常是次要终点辅助疗效判断。

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过去和未来

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RECIST的发展历程从WHO标准到年RECIST1.0到年RECIST1.1，总的来说测量方式简化（双径变单径），对诸多不明确的地方作了统一规定，检测方式加入新的MRI、PETCT内容……实践出真知，以未来趋势而言，个人之见大约在测量方式和检测方式出现明显的变革（体积的简便普遍得出：比如CT片一医院所有科室都能做到；更能预测病人生存时间和质量改善的检测手段出现及普及）才会有RECIST2.0或者其他标准吧。

参考文献：

EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:RevisedRECISTguideline(version1.1)[J].EuropeanJournalofCancer,,45(2):0-.

FDA.ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologicsGuidanceforIndustry.

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