奥希替尼三线治疗晚期NSCLC合并胸膜转

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吕红

医院呼吸科

关键词

奥希替尼；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；恶性心包积液

中图分类号：R.2

肺癌作为当今世界各国最常见的恶性肿瘤之一，也是我国首位恶性肿瘤相关死亡原因。当合并恶性胸腔、心包积液时，患者预后尤其不佳。

本例患者确诊为左肺腺癌，合并胸膜转移。给予一线普来乐/奈达铂，二线埃克替尼，三线奥希替尼治疗，现报告如下。

病案摘要

患者女性，64岁，年9月18日因“体检发现左肺占位一周”，于医院首诊，后至苏大附一院就诊。-09-28行胸腔镜下经左胸切口手术治疗，术中见胸腔内无粘连，少许血性胸水，左侧肺门肿块，直径约3cm，融合上下肺，左肺、壁层胸膜、膈肌及主动脉均可见散在病灶，纵隔可见数枚肿大淋巴结，肺裂发育不全。遂取相应组织活检后终止手术。术后病理：胸膜转移性腺癌，来源于肺。术后基因检测：ALK（-），EGFR示21号LR基因突变。

既往史：年行“左乳纤维腺瘤”手术治疗；否认“高血压病、糖尿病”；否认烟酒史；有胶布接触过敏史。

查体：T：37.0℃P：60次/分R：18次/分BP：/70mmHg，浅表淋巴结未及肿大，胸廓对称，胸骨无压痛，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。诊断为左肺腺癌。沟通靶向治疗，家属拒绝，先行化疗。年10月23日、11月15日、12月8日、年1月1日行“普来乐0.8gd1+奈达铂mgd1”方案化疗4次。疗效评估SD。1月22日、2月15日、3月23日、4月25日、6月14日、7月29日、9月14日行“普来乐0.8gd1”方案化疗7次。年12月4日胸部CT平扫提示左肺上叶MT伴远端阻塞性炎症，纵隔淋巴结转移及两肺血行播散，较前进展。

年12月5日腹部+浅表淋巴结B超：1、脂肪肝2、肝多发性囊肿3、双侧锁骨上淋巴结显示（较大一个约8mm×6mm）。疗效评估PD。再次沟通靶向治疗。遂于年12月5日起予埃克替尼（凯美纳）0.gtid口服靶向治疗。年10月6日全腹部CT平扫：心包大量积液。胰腺炎可能，请结合临床及实验室检查。腹腔及后腹膜多发转移可能。肝囊肿可能。左肾稍低密度影，请结合临床。胆囊窝积液；盆腹腔积液。10月7日行心包穿刺术，（心包积液液基细胞涂片）找到异型细胞团，倾向于腺癌。（心包积液细胞块切片）找到癌细胞。

实验室检查：血常规+CRP、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、肿瘤指标（CEA、AFP、CA、CA、CA、NSE、SCC、CYFRA、proGRP）、T-spot均正常。10月8日心脏超声提示胸水+心包积液，1、右侧胸腔1个肋间见液性暗区，最大前后径约50mm；左侧胸腔2-3个肋间见液性暗区，最大前后径约75mm。2、心包腔内见较多液性暗区，心尖部收缩期宽约17mm，心底部收缩期约29mm。10月9日胸部增强CT（图1），左肺上叶肺门旁可见团片状软组织密度影较前进展，远端见片状密度增高影，纵隔内未见明显肿大淋巴结影。

图1、-10-09胸部平扫CT

心包大量积液如前，两侧胸腔积液，左侧明显，内缘见致密影，肝脏小囊肿如前。10月14日心包积液基因检测，21号外显子LR突变阳性，20号外显子TM突变阳性，18号外显子YC突变阳性，TP53突变阳性。遂于10月14日改用奥希替尼口服80mg/d。年5月30日胸部CT（图2）。患者使用三线奥希替尼治疗7个月，患者得到良好的控制，无明显不良反应，定期进行随访，目前PR。

图2、-05-30胸部平扫CT

讨论

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR相关信号通路的阻断剂，在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有良好效果。

根据作用机制的不同，EGFR-TKIs分为三代。第一代EGFR-TKI能够与EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点可逆性结合，进而阻断肿瘤细胞的下游信号传递[1,2]，代表性药物是吉非替尼和厄洛替尼。以阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI是不可逆转的ErbB家族阻断剂，该类药物可抑制信息传导和阻断癌细胞生长和分裂相关的主要通路[3]。

奥希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI，它对出现EGFR敏感突变和TM耐药突变的晚期肺癌具有良好对治疗效果[4]，也因此被国际指南推荐为治疗EGFR突变阳性NSCLC的一线药物[5]。

目前的研究结果表明，第一代和第二代EGFR-TKIs在合并胸膜转移的NSCLC的治疗中效果不佳[6,7,8]。血管内皮生长因子（VEGF）的表达可能使肿瘤对EGFR-TKIs耐药[9,10]。因此，以铂类为基础的联合化疗曾经是晚期NSCLC患者的一线疗法。不幸的是，NSCLC患者往往在接受治疗后出现肿瘤进展，因此这种疗法目前已被作为EGFR突变晚期NSCLC的二线治疗[11,12]。

培美曲塞与铂类药物联用是最常见的化疗方案之一[13]。有一项纳入了合并胸膜转移的晚期肺癌患者研究，对比了联合化疗（培美曲塞/卡铂）和培美曲塞单药治疗后的疾病进展时间[14]。与培美曲塞单药组相比，联合化疗组的TTP显著延长（4.2比2.8个月；危险比0.67；95％CI0.51-0.89；p=0.）。因此，合并胸膜转移的晚期肺腺癌患者或许可从培美曲塞/卡铂二线治疗中获益。

本例患者为左肺腺癌合并胸膜转移。给予一线普来乐/奈达铂治疗，13个月后病情进展。根据基因检测结果提示患者存在EGFR突变，改用二线埃克替尼治疗，埃克替尼治疗22个月后病情再次进展。心包积液基因检测提示患者出现TM突变，遂行三线奥希替尼治疗，疗效达到PR。目前患者三线奥希替尼治疗7个月，病情稳定且未发生明显的不良反应。

参考文献：

[1]LynchTJ,BellDW,SordellaR,etal.Activatingmutationsintheepidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenessofnon-small-celllungcancertogefitinib.NEnglJMed;:-39.

[2]Pérez-SolerR,ChachouaA,HammondLA,etal.Determinantsoftumorresponseandsurvivalwitherlotinibinpatientswithnon-small-celllungcancer.JClinOncol;22:-47.

[3]LiD,AmbrogioI,ShimamuraT,etal.BIBW.anirreversibleEGFR/HER2inhibitorhighlyeffectiveinpreclinicallungcancermodels.Oncogene;27:-11.

[4]MokTS,WuYL,AhnMJ,etal.OsimertiniborPlatinum-PemetrexedinEGFRTM-PositiveLungCancer.NEnglJMed.Feb16;(7):-.

[5]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)-Non-SmallCellLungCancer.version2..

[6]AtagiS,GotoK,SetoT,etal.ErlotinibforJapanesepatientswithactivatingEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer: