欧美中国心衰指南究竟是有了突破性进展，抑
2017-7-20 来源：本站原创 浏览次数：次年欧洲心脏病学会（ESC）年会将于8月27日在意大利罗马召开，今年将有5部新指南齐亮相，涵盖心血管预防、心衰、血脂、房颤和肿瘤心脏病学。其中心衰指南已于今年5月在线发表。我们特邀南京医院黄峻教授深度评析。
ESC心衰指南（简称ESC指南）和美国心脏病协会（ACC）/美国心脏病学会（AHA）/美国心衰学会（AHFS）关于心衰指南药物治疗的更新（简称美国指南），均在今年5月发表。ESC指南发表后在当月的欧洲心衰大会上作了详细介绍，并高调宣称有10条重大修订。上一版欧洲心衰指南是在年发表的，其主要修改为6条。
仅隔4年就作了再次修订，且有多达10条的重大修改。究竟在心衰领域有了突破性研究进展，抑或只是认识上有了变化？美国指南并未做全面修订，仅对药物治疗部分作了补充和更新。欧美指南之间有哪些差异？这两个指南和中国指南（简称中国指南）又有哪些异同？本文将评点欧美新指南的修改要点，并与中国指南作对比和分析。一、心衰的基本定义
ESC指南的表述与上一版基本相同，均认为心衰是一种临床综合征，均有心衰的症状和体征。增加了这些症状和体征“可导致患者静息/应激状态下心输出量减少和（或）心腔内压力升高”的表述。指南强调心衰必须有症状，如无症状不能称之为心衰，即“无症状，无心衰”的观点。
这样的强调并非新的理念，实际只是传统和公认的观点。不过，再次强调并写进指南中，还是很有必要,说明在欧洲医师中仍有模糊的认识，必须予以纠正。这一问题不仅关系到心衰患者的评估与诊断，与临床治疗也密切相关,而且也是临床研究获取确凿可靠证据的基本条件。
射血分数（LVEF）明显降低，或伴心肌重构（左房增大、室间隔肥厚、有过心肌梗死等）但无心衰症状的患者，只能称之为心功能障碍或下降，不能作出心衰的诊断。常见的例子是心肌梗死后伴LVEF降低（甚至可＜40%），如无心衰症状或/和体征，只是心功能障碍，不应判定为心衰患者，
诊断心衰必须有症状，包括两种情况，一是现在有心衰的症状或/和体征；二是既往有过心衰的症状或/和体征，但经过积极的治疗，现在已无症状(HYHA心功能Ⅰ级)。后者与前述的心功能障碍或下降患者是迥然不同的。临床上LVEF降低的心衰（HFrEF）治疗后如已无症状，提示治疗有效，可继续维持原来的治疗方案，但仍属于心衰患者。
二、心衰诊断和BNP/NT-proBNP测定
ESC指南对于BNP/NT-proBNP测定提出两条建议，一是何时应用？适用于临床评估之后，发现存在下列情况之一的可疑心衰患者：(1)临床病史有冠心病(心肌梗死、冠脉血运重建)、高血压、心脏毒性药物/射线暴露史、利尿剂使用、端坐呼吸/夜间阵发性呼吸困难。(2)体检有肺部啰音、双侧踝部水肿、心脏杂音、颈静脉充盈扩张、心尖搏动弥散等。(3）心电图有任何异常。
这是在指南中首次提出心电图异常作为可疑心衰的特征之一，实际上大量研究早已证实心衰患者多至95%以上存在各种心电图异常，可以作为一项筛查标准。
二是BNP≥35pg/ml或NT-proBNP≥pg/ml可作为排除心衰的切点水平，认为这一生物学标志物的价值主要在于心衰的排除诊断而非确定性诊断，因为该切点水平用于急性和非急性心衰的阴性预测价值很高（达94%～98%），而阳性预测价值较低（急性心衰为44%～57%，非急性心衰为66%～67%）。
这一观点并不新颖，也并非有新研究证据的支持。但ESC指南的明确表述仍有临床实用意义。心衰的诊断仍需依据临床（病史、体检、心电图检查）综合评估，不能仅依赖BNP/NT-proBNP，后者有一定的局限性，如存在“灰色区域”，在心脏和非心脏疾病患者，甚至年龄、肥胖等因素亦可影响测定值。ESC指南将超声心动图检查放在生物学标志物检测之后，用于已确诊的心衰患者，以评估心衰的病因和类型。
三、射血分数中间范围降低的心衰（HFmrEF）
这是ESC指南提出的新分类新名称和新概念，其特征是LVEF在41%-49%，并认为此类心衰在病因、机制、影像检查等许多方面，有异于射血分数保存的心衰（HFpEF）和HFrEF。这一观点是有争议的。
目前对HErEF和HFpEF仍有许多未解之谜，不清楚这是两种独立的、发生机制不同的心衰，抑或只是心衰发展过程中两个不同的阶段？即有的患者在表现为HFrEF之前，可先发生HFpEF。但可以肯定的是，两者治疗效果有显著差异。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂和阻断交感神经系统的β受体阻滞剂应用于HFrEF是有效的，可以降低死亡率和改善预后，但并不能使HFpEF患者显著获益。此种状况显然提示这两种心衰类型可能存在不同的病理生理机制。
HFmrEF的提出让人感觉到这是一种介乎于HFrEF和HFpEF之间的状态，应与这两种心衰有本质差异，也会认为这3种心衰可能是发展过程中的不同阶段。这样的认识与目前基础和临床研究结果显然并不相符。
EF是评估心衰患者心功能的重要指标，且与死亡率及再住院率有密切的关联。但EF又是一个可以改变的指标，主要反映左心室收缩功能，经有效的治疗，其测量值可以升高。在病理生理上其变化与许多因素有关，如心肌收缩力、心肌的僵硬度、心脏充盈（如回心血量、容量负荷即前负荷），后负荷（如外周血管阻力)等。显然，以EF作心衰的分型本身就存在变数，在HErEF和HFpEF这两种心衰还有许多争议和谜团之时，又划分出HFmrEF,究竟有多少临床价值，是否有助于对心衰的了解、探索，以及临床治疗？很令人怀疑。
所谓的HFmrEF实际上可以根据心脏（尤其左心室）大小和形态归入HFrEF或HFpEF。如患者心脏明显增大，可能是前者经治疗后病情改善，EF值提升至41%～49%；如心脏（尤其左心室）大小正常，应判为后者,可能处于从HFpEF向HFrEF发展过程中。这样的分析可能更适合目前我们对心衰的基本认识，更为实用和有助于临床处理。
四、新药LCZ的推荐应用
欧美指南均推荐该药的应用，但两者的推荐存在明显差异。ESC指南推荐该药用于已采用循证剂量（包括最大耐受剂量）的ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂(即中国指南所称“金三角”)之后仍有症状的心衰患者，可以将LCZ替换ACEI，可进一步降低心血管死亡率。
美国指南认为该药或ACEI、ARB均可联合β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂用于慢性HFrEF患者，以降低发病率和死亡率。对于NYHAII或III级，能够耐受ACEI(或ARB)的有症状患者，推荐以该药替代ACEI（或ARB）。慨括地说美国指南不仅在金三角后推荐该药替代ACEI，而且在开始治疗即在联合应用ACEI和β受体阻滞剂(中国指南称之为“黄金搭档”）时便可考虑以LCZ代替ACEI。
这两个指南推荐LCZ应用的时间虽有所差异，但均符合目前研究所获得的证据（PARADIGM-HF试验）。该研究证实，与ACEI依那普利相比较，LCZ可以显著降低HFrEF患者的心血管死亡率、再住院率，以及全因死亡率。其中降低心血管死亡率达20%，而ACEI在既往临床研究中降低心血管死亡约为18%，即LCZ替换ACEI的应用可以使患者心血管死亡率降低幅度提高一倍。因此，LCZ在临床上适用于代替ACEI。不过，从中亦可以看出美国指南的推荐较为积极，更符合PARADIGM-HF研究结果所传达的临床信息，而欧ESC指南则较为保守。
五、心衰的预防
美国心衰指南一贯十分重视心衰的预防，本世纪初提出的心衰阶段（A、B、C和D）划分，受到广泛认可。阶段划分实际上就是强调心衰的预防，提倡早期干预各种危险因素和心血管疾病，防止从阶段A进展到阶段B，以及从阶段B进展至阶段C。年美国心衰指南修订时又再次将阶段划分列为重点内容，做了更详尽和具体的描述和补充，以适应新的临床现状，更利于实用。
在既往的欧洲心衰指南中，心衰预防未得到足够的重视，此次ESC指南首次明确提出预防心衰的理念和具体的推荐：为预防或延缓心衰发生、延长生命推荐积极治疗高血压、应用他汀类治疗冠心病或其高危人群，应用ACEI治疗无症状的左室功能障碍，以及β受体阻滞剂用于无症状心功能障碍和有过心肌梗死的患者。这样的表述虽然与已形成完整体系的美国阶段划分无法比拟，但较为简明，便于基层医师应用，也可作为阶段划分的补充。
六、慢性HFrEF的药物应用
指南推荐所有患者应终身使用可改善预后的药物，包括联合应用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，不能耐受ACEI的患者可代之以ARB。经上述治疗后仍有症状者，推荐应用LCZ替代ACEI。有充血症状和体征的心衰患者，推荐应用利尿剂以改善症状和运动耐量。还建议ACEI和β受体阻滞剂可以同时启用，改变了既往欧洲心衰指南强调应先用ACEI，尔后加用β受体阻滞剂的做法。
年中国心衰指南就已提出ACEI和β受体阻滞剂可以同时起始应用，称为“黄金搭档”，也可以和利尿剂一起用。对于醛固酮拮抗剂的应用，欧洲指南仍强调适用于ACEI和β受体阻滞剂合用后仍有症状的患者。中国指南的推荐则更为积极，建议在黄金搭档基础上尽早加用，只要没有明确的禁忌证（血钾≥5mmol/L或肌酐清除率≤30mi/min），以便尽早形成“金三角”。
中国指南积极主张尽早和尽量广泛应用醛固酮拮抗剂是基于两个重要事实。一是此类药对心衰的有益影响已得到基础研究和临床研究充分证实：（1）心肌纤维化在心衰和心肌重构的发生发展中起着重要作用，螺内酯有良好抑制效应；（2）ACEI或ARB的应用，并不能阻遏醛固酮的产生，2～3个月左右体内醛固酮水平即可恢复原来的高水平，即存在“醛固酮逃逸现象”。（3）醛固酮拮抗剂和ACEI及β受体阻滞剂的3药合用临床上是安全的。（4）此类药已证实不仅可用于NYHAⅢ～Ⅳ级，而且也有益于NYHAⅠ～Ⅱ级尤其Ⅱ级心衰患者（EMPHASUS-HF试验）。二是中国医师习惯上将螺内酯作为利尿剂使用，且在早期即与其他袢利尿剂联合，其应用剂量甚至大于现在推荐的剂量，并未见不利影响。
欧美和中国指南均一致推荐应用伊伐布雷定，适用于在金三角已达循证剂量后仍有症状的窦性心律≥70次/min的心衰患者。中国和美国指南还推荐该药用于不能耐受β受体阻滞剂或有禁忌证的患者。
七、非药物治疗心脏再同步化治疗(CRT)的推荐
ESC指南推荐CRT适用于优化药物治疗3个月以上仍有症状、LVEF≤35%、窦性心律、伴左束支传导阻滞(LBBB)、QRS波时限≥ms形态的心衰患者，以及不伴LBBB但QRS波时限≥ms的患者,可以改善症状并降低死亡率。
值得注意的是ESC指南的重要修订是提出和强调应用CRT前必须有至少3个月的优化治疗。实际上中国指南是最早提出这一观点的(图1)，建议在决定是否应用CRT前应有至少3～6个月优化的药物治疗。为什么需要3～6个月？为了达到目标剂量或最大耐受剂量ACEI应用常需要1～2个月，而β受体阻滞剂则至少需要3个月，对于心功能差的患者(如NYHA≥Ⅲ级)可能需要≥6个月时间。
这样做是必要的，在优化药物治疗基础上CRT应用的效果更好，更能发挥积极作用；部分患者经积极治疗LVEF提升至35%以上，可能暂时并不需要做CRT。由于CRT价格昂贵，近1/3有适应证患者应用后可能并不能获益（无反应者），以及应用后部分患者可能出现心理障碍，影响心衰治疗整体效果等，从严掌握CRT适应证是适宜的。
ESC指南和中国指南均强调QRS波时限ms的患者，禁用CRT，这是因为研究表明，CRT患者是否获益与QRS波宽度密切相关，ms是一个切点，低于该值CRT使患者风险反而增加，而高于该值患者才有可能获益，≥ms则可明显获益。
图1中国心衰指南推荐的CRT治疗流程
八、急性心衰的处理
ESC指南提出了一系列新的理念：
（1）对于疑为急性心衰的患者应尽可能缩短诊断和治疗决策的时间，在起病初始阶段即需提供循环支持和（或）辅助通气支持，防止患者出现心源性休克和/或通气障碍。这一推荐富含创新意义，近十年器械治疗技术的巨大进步，使之临床应用十分方便和安全，为早期预防性应用策略提供了坚实的基础。
（2）需迅速识别并存的威胁生命的临床情况和/或易感因素（简称CHAMP)如急性冠脉综合征（C）、高血压急症（H）、(严重的）心律失常（A）、急性机械并发症（M）和肺栓塞（P），并根据指南推荐进行相应的特异性治疗。这5个因素多为急性心衰的基本病因和/或发作的诱因。如不能加以控制，急性心衰亦难以控制，并易于复发。ESC指南这一建议虽非首次提出，但在指南中作如此强调，却是首次，具有积极的临床意义。ESC指南又建议在急性心衰早期阶段应根据临床评估（如是否存在充血和外周低灌注）选择最优治疗策略，强调低灌注不等同于低血压，但低灌注往往伴随低血压。
ESC指南还提出了急性心衰早期药物处理的新流程和新建议。流程较为复杂，不便记忆和实施。中国指南将此部分内容分为以下3个步骤来阐述，即患者状况的评估、急性心衰严重程度的判定，以及根据患者情况选择血管活性药物。
患者状况的评估(表1)主要在床边评估两项指标：（1)肺部啰音,反映存在肺淤血或肺水肿。（2）躯体和四肢皮肤触诊的冷暖感觉。温暖提示外周循环和重要脏器的灌注良好。反之，躯体和四肢寒冷，反映外周和重要脏器灌注严重不良。
急性心衰严重程度的判定(表1)Ⅰ级为轻微的左心衰竭；Ⅱ级为单纯性左心衰竭；Ⅲ级为肺淤血和低灌注（皮肤寒冷，肺部有湿啰音），或有急性右心衰竭（皮肤寒冷，肺部无啰音）；Ⅳ级为重度急性左心衰竭，不仅伴外周循环障碍，并有持续性低血压或心源性休克，还可能伴重要脏器灌注不足，由于代偿性交感神经系统极度冗进，血管收缩、皮肤厥冷、大汗涟涟，同时还有肺水肿。这4个级别的划分来自以血液动力学为基础的Forrester分级，并可与之一一相对应，从Ⅰ级至Ⅳ级病情依次加重，病死率递增。
ESC指南中“干暖”、“湿暖”、“干冷”和“湿冷”相当于中国指南中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。其中Ⅲ型两个指南存在差异，ESC指南的“干冷”，一般仅适用于急性右心衰竭或心包填塞，才可能出现低灌注而无左心衰竭，偶可见于急性心肌梗死后无左心衰竭但伴容量负荷不足，而中国指南的Ⅲ级是“寒冷”和肺部有/无啰音，此种情况还可能包括左心衰竭伴低灌注，和Ⅳ级(严重左心衰竭伴显著低灌注，往往伴持续有症状低血压或心原性休克)存在程度上的差异。我国的此种临床程度分级更为清晰，内含更为明确，也更实用。
根据患者情况选择血管活性药物关于急性心衰的治疗，ESC指南的推荐(图1)和中国指南(表2)基本一致。血管扩张剂用于收缩压(SBP)≥90mmHg的患者。如SBP≥mmHg，主要应用袢利尿剂和血管扩张剂。如SBP显著降低＜mmHg，可开始应用正性肌力药物。如SBP仍低(＜90mmHg），可加用缩血管药物，适当补充血容量，采用漂浮导管技术，根据血流动力学指标的变化，调整血管活性药物的种类和剂量，如仍无效，应即采用IABP、左室辅助装置或ECMO等。
《中国医学论坛报》ESC专题策划
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