在β受体阻滞剂临床研究中

2.依伐布雷定降低心率与心衰获益

辩论:慢性心率增快,暗藏“杀机”?

就心衰预后与β受体阻滞剂使用剂量无关而与心率降低有关的现象提出了以下问题:(1)已使用β受体阻滞剂治疗且心率已达目标范围的患者,是否需要增加β受体阻滞剂的剂量至靶剂量?(2)已使用β受体阻滞剂最大耐受量但心率仍未达目标范围的患者,如何处理?(3)因各种原因不能使用或不能耐受β受体阻滞剂治疗的患者,是否需要或如何进行心率管理?

依伐布雷定是窦房结细胞if电流通道的抑制剂,可抑制4相内向电流,使4相动作电位自发除极曲线斜率降低,从而使舒张期去极化速率延迟,心率降低

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心力衰竭时神经内分泌激活,特别是交感神经过度激活会引起心率增快,以往认为,这是交感神经九宵囊肿兴奋的后果,是反映交感神经兴奋程度的标志(marker)目前有证据表明心衰患者心率增快还有不利的一面,可直接导致心肌耗氧增加、冠状动脉血流减少(冠脉舒张期供血减少)、心室颤动阈值降低(更易发生心室颤动)等会导致心衰的进展,是心衰进展的制造者(maker)心率管理也因此成为了心衰治疗中的重要内容

心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段,是当今严重的心血管病之一近年来发布的多项关于心衰患者"心率"的研究,使"心率控制"成为心衰治疗的热点既往研究显示,心率增快是促进冠心病及高血压患者心血管事件进展的重要因素心率控制在冠心病治疗中占有重要地位但在心衰的治疗中,是否所有患者都需要以及能够严格控制心率?心率控制的目标值应是心包囊肿心包积液多少?目前尚无明确结论

1.β受体阻滞剂剂量和预后

2014中国心力衰竭年会上,与会专家就“心率的降低是否为心力衰竭治疗靶目标”这一问题进行了精彩的讨论

因此,心率增快既是诱发心衰的关键环节,又是心衰发展过程中必不可少的代偿机制如果心率增快是由某些诱因引起,治疗的关键应是控制诱因,而非仅仅控制心率如感染、发热时交感神经兴奋,引起心率增快,代谢需求增加,但衰竭心脏的心排血量不能相应增加,致使出现心功能不全的临床表现如甲状腺素与儿茶酚胺有相互促进的作用,可加强儿茶酚胺对心脏的兴奋和刺激,此外,甲状腺素本身对心肌有直接的刺激作用甲亢时心肌收缩力增强,外周阻力减少,心脏处于高排低阻状态,回心血量增加,心脏前负荷增加,翘性囊肿诱发心衰如严重贫血时,血液携带氧量降低,供给细胞的氧不足,从而引起心率增快、心肌收缩力增强、回心血量增多等代偿反应再如急性心衰发作时心排量下降,使心率代偿性增快,此时,稳定血液动力学状态,维护重要器官供能,避免急性心衰复发,改善远期预后才是其治疗目标,盲目降低心率可加重心衰因此,2012年欧洲心脏病学会(esc)的急慢性心衰诊断和治疗指南和2014年中国心衰诊断和治疗指南均建议心衰治疗时应积极纠正伴随或诱发因素

治疗靶标

周京敏:心率是心力衰竭个体化治疗的新靶标

心衰进展包括两个关键过程,一是心肌死亡(坏死、凋亡等),如急性心肌梗死、重症心肌炎,二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应,其中肾素血管紧张素醛固酮系统(raas囊肿恶化)和交感神经系统过度兴奋发挥着重要作用而心率增快正是神经内分泌系统过度激活的表现感染、心房颤动、高血压、甲亢、电解质紊乱、贫血、心肌缺血等因素,均可导致心率增快,从而引起心肌耗氧增多、心室充盈不足、冠状动脉灌注减少,进而诱发心衰心衰早期通过代偿机制加快心率可提高心排血量,以维持脏器及代谢需求,交感神经内分泌系统的激活及各种血管活性物质的激活与释放是有益的,但时间过长可导致心肌细胞增厚、凋亡、坏死,促进心脏重塑,从而加重心衰

综上所述,近20年来,心衰的治疗得到了突飞猛进的发展,形成了包括β受体阻滞剂在内的以拮抗神经内分泌激活为主流的治疗体系随着β受体阻滞剂治疗证据的积累和临床上客观存在着部分心衰患者不急性心衰能耐受β受体阻滞剂治疗或不能达到靶剂量的现象,心衰患者的心率过快现象得到了重视,目前认为过快的心率可直接损害心功能、导致心衰的进展,而降低心率则可更好地改善心衰患者的预后,心率管理成为了目前各国指南认可的心衰治疗的重要靶标将心率管理作为心衰治疗的新靶标客观上将更优化并更容易实现个体化治疗

merit-hf研究的事后分析根据患者第3个月时使用的琥珀酸美托洛尔剂量将患者分为低剂量组(100 mg/d,平均192 mg/d),结果发现两组全因病死率、猝死发生率和再住院率均较对照组改善,但差异无统计学意义cibis-ⅱ研究的事后分析也发现死亡降低的相对风险在比索洛尔低、中和高剂量组间差异无统计学意义,分别为34%、67%和41%提示β受体心衰处理阻滞剂使用的剂量与临床预后之间并不存在相关性

第二个问题,虽以往β受体阻滞剂治疗心衰的研究未考虑将心率变化与β受体阻滞剂剂量相关的问题,不能直接回答这个问题,但shift研究给了我们更多的选择在使用最大耐受量的β受体阻滞剂治疗后窦性心率仍大于70次/min的患者,依伐布雷定治疗进一步降低心率可进一步获益

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一项纳入23个β受体阻滞剂治疗心衰研究的荟萃分析进一步揭示了β受体阻滞剂剂量、心率和心衰预后的关系该荟萃分析共纳入19 209例患者,结果发现β受体阻滞剂改善预后与β受体阻滞剂的剂量无关,而与心率降低的幅度有关,心衰患者心率每降低5次/min,死亡风险降低18%

shift研究评价了依伐布雷定减慢心率对窦性心率>70次/mi腱囊肿痛n,lvef75次/min的患者全因病死率明显降低

慢性心力衰竭的治疗近20年来虽然取得了较大进展,神经内分泌抑制剂等的应用显著降低了心力衰竭的病死率,但心力衰竭患者的5年生存率仍仅为50%左右,年再次住院率高达25%以上积极探索心力衰竭新的治疗靶点和管理方法成为临床上的重要课题β受体阻滞剂是慢性心力衰竭的一线治疗药物国际上几乎所有慢性心力衰竭的相关指南都认为β受体阻滞剂适用于所有慢性射血分数减低、病情相对稳定的心力衰竭患者,且需终生使用,除非有禁忌或不能耐受强调β受体阻滞剂应用早期可能出现某些不良反应一般不需停药,可延迟加量直至不良反应消失,再逐步增加至靶剂量或最大耐受量但要注意避免出现严重的低血压、液体潴留和心力心律衰竭衰竭恶化、心动过缓和房室传导阻滞等,提出如心率低于55次/min应减量甚至停药在β受体阻滞剂临床研究中,心率并没有成为研究设计的治疗靶目标,而仅将心动过缓和房室传导阻滞作为临床研究的排除标准和用药治疗中的不良反应shift研究评价了窦房结细胞if电流通道的抑制剂依伐布雷定减慢心率对窦性心率>70次/min,左心室射血分数

为什么慢性心衰伴房颤的患者控制心率后无法更多获益?可能与严格控制心率后引起的房室传导阻滞及血液动力学改变有关carisma研究发现,急性心肌梗死伴左心室收缩功能不全[左心室射血分数(lvef)

霍勇:心率仅仅是心血管病的危险标志吗?

杨杰孚(卫生部北京医院心内科)

cullington等前瞻性观察了654例囊肿病检患者[左心室射血分数(lvef)74次/min组,以心率58～64次/min组最高(与心率

四、心率管理的前景

黎励文医师的文章从反方的角度,告诫我们影响心力衰竭患者心率增快的因素众多,除交感神经过度激活外,感染、贫血、甲亢、心律失常等常见的心力衰竭诱因均可导致心率增快显然,去除诱因应为治疗首选,而不应一味使用β受体阻滞剂和依伐布雷定或增加药物剂量文章还论证了心房颤动患者和窦性心律患者的"最合适心室率"不一样然而,对于心力衰竭患者"心率的降低是心衰治疗的靶目标"的讨论是以窦性心律为前提,不应与心律失常的患者(如心房颤动)相混淆

【点评】

慢性心衰伴房颤患者的心率控制,虽然在2012年esc心衰指南及2014年中国心衰指南的建议"静息时

第一腱翘囊肿个问题,2005年版美国心脏病学会(acc)/美国心脏协会(aha)慢性心衰指南、2007年版中国慢性心衰指南和2008年版欧洲急性和慢性心衰指南均推荐将β受体阻滞剂增加至靶剂量或最大耐受量(此后的指南更新均沿用这一推荐),但其原因是制定这些指南时,所有关于β受体阻滞剂的研究均没有预先考虑心衰患者个体反应,包括心率的问题,也没有预先考虑将心率变化与β受体阻滞剂剂量相关联的问题,研究均要求将β受体阻滞剂的剂量增加到研究预设的剂量,即靶剂量虽然研究中部分患者使用了β受体阻滞剂的较小剂量,但这仅是因为患者不能耐受较高剂量而不得已随着目前β受体阻滞剂治疗证据的积累和新药物的出现,心率和心衰预后的关系越来越得到肯定,β受体阻滞剂靶剂量使用附件良性囊肿的问题也到了需要重新审视的时候笔者认为实现心率的目标化管理,将极大简化β受体阻滞剂剂量调整的过程

cibis-ⅱ研究中,基线心率越快的慢性心衰患者,病死率和再住院率越高未接受β受体阻滞剂治疗的安慰剂组患者,1年病死率在心率84次/min组间递增,分别约为9%、10%和14%charm研究中,全因病死率和心血管病死及心衰恶化入院在心率57～64次/min组、70～75次/min和80～91次/min组间差异有统计学意义,且以心率80～91次/min组事件率最高这些心衰研究的回顾性分析显示心率增快与预后有关一项有关慢性心衰需永久起搏患者的研究则证实心室率过快可直接导致心功能损害该研究对12例患者行交叉对照研究,起搏频率分别为55和75次/min,3个月后评价心功能结囊肿注意果证实起搏频率75次/min组纽约心功能分级、血清b型利钠肽水平、超声心动图心脏收缩和舒张功能等指标明显较起搏频率55次/min组差

一、心衰时心率增快的预后意义

慢性心衰患者心功能的改善完全归因于心率减慢吗?既往两项大型里程碑式的研究––merit-hf研究和cibisⅱ研究,分析提示β受体阻滞剂将心率减慢8～10次/min,可降低心衰患者心血管事件相对危险30%～40%随着beautiful研究、shift研究结果的公布,新一代的减慢心率的药物依伐布雷定逐渐成为心衰治疗的热点意外的是,这两项研究不能证实依伐布雷定降低心率后可改善心血管死亡,beautiful研究仅在窦性心率>70次/min亚组,发现仅使次要终点––因非致死性健痟囊肿心肌梗死或心绞痛住院、再次冠状动脉重建等冠状动脉事件,发生率减低,而shift研究结果显示加用伊伐布雷定后对因心衰再入院及病死率有所改善这样的结果显然与β受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结果截然不同因此,这些研究的临床益处并不能完全用减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制作用可能更为关键

二、降低心率对心衰的预后意义

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临床实践中,部分患者接受β受体阻滞剂治疗后,或因血压过低、乏力、气囊肿鸡蛋急加重等原因不能达到靶剂量而仍有心率增快对这些患者,进一步降低心率是否进一步获益?

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第三个问题,该部分患者为数不少,约占心衰注册研究患者的20%～30%注册研究发现气道反应性疾病(哮喘或慢性阻塞性肺病)是最常见的原因,合并存在于约1/3的心衰患者中,其次是严重心衰时的低血压及使用β受体阻滞剂时出现的极度疲劳和乏力shift研究中,患者未能接受β受体阻滞剂的原因依次为慢性阻塞性肺病、低血压、哮喘、心功能严重受损和头晕或心动过缓研究预设的亚组分析发现依伐布雷定治疗同样可使患者获益,且程度与使用β受体阻滞剂者相当可见心率管理对不能耐受β受体阻滞剂治疗的患者也具有重会长皮肤囊肿要意义

心率

周京敏、葛均波:心衰管理新靶点——心率

综上所述,神经内分泌系统过度激活是心衰发生发展的重要环节,心率增快是raas和交感神经系统过度兴奋的表现心率增快参与诱发心衰,也参与心衰的早期代偿控制心率同时要纠正引起心率增快的其他病因或诱因目前心衰患者的心率靶目标仍不明确,对窦性心律者有益控制神经内分泌过度激活,适当心率控制,才是心衰治疗靶目标

总之,两篇文章对积极探索心率作为心力衰竭新的治疗靶点和管理方法提供了有益参考近年来,在心力衰竭的管理中,除心率管理外,采用b型利钠肽指导药物治疗,静脉铁剂注射纠正贫血等研究也已取得进展,有望为心力衰竭患者的个体化治疗和管理提供更多方法

(来源:中华心血管病杂囊肿口腔志, 2015,43(03): 197-199)

心力衰竭

关键词:

β受体阻滞剂是降低心率最直接的药物,cibis-ⅱ、copernicus和merit-hf等研究均证实β受体阻滞剂可明显降低心衰患者的病死率和再住院率目前各国心衰指南均将β受体阻滞剂推荐作为心衰的标准治疗,使用时遵循剂量递增原则,直达最大耐受量或靶剂量的原则通常认为β受体阻滞剂对心衰的治疗作用与拮抗交感神经的过度激活有关,其作用涉及减慢心率、抗心律失常、预防心肌细胞凋亡、上调β受体功能和血管扩张等多方面这是否提示β受体阻滞剂的剂量与对心衰的疗效间存在着量效关系?

三、指南中有关心率控制的推荐

周京敏医师的文章从正方的角度,对心力衰竭时心率增快的预后意义、降低心率对心力腱囊肿痛衰竭的预后意义、指南对心率降低的认识和心率管理的前景等几方面进行了深入阐述文章简洁且很有说服力,并提出"将心率管理作为心力衰竭治疗的新靶标客观上将更优化、并更容易实现个体化治疗"的观点然而,在已使用β受体阻滞剂治疗且心率已达目标范围的患者,是否还需要增加β受体阻滞剂的剂量至靶剂量?仍尚未回答

2012年欧洲急性和慢性心衰诊疗指南首次对心率控制给予了明确肯定与推荐:(1)窦性心律、lvef≤35%、心率持续≥70次/min且症状持续(纽约心功能分级ⅱ～ⅳ级)的患者,在已应用循证剂量(或低于循证剂量的最大耐受剂量)的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂)和醛固酮受体拮抗剂后,应考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险心肌老损(ⅱa类推荐)(2)窦性心律、lvef≤35%、心率≥70次/min且不耐受β受体阻滞剂的患者,可考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(ⅱb类推荐)2014年中国急性和慢性心衰诊疗指南也对心率控制给予类似的定位和推荐,表明心率管理的重要性由于心肌和血管不存在if电流通道,依伐布雷定对心肌和血管没有直接作用作为一个单纯降低窦性心率的药物,依伐布雷定提供了一个观察进一步降低心率能否进一步改善心衰预后的机会

黎励文/易诗欣:心率降低不是心力衰竭治疗的靶目标

(来源:中华心血管病杂志, 2015,43(03): 195-197.)