巨细胞病毒感染
2019-2-6 来源：本站原创 浏览次数：次巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科,人巨细胞病毒(Humancytomegalovirus，HCMV)属于β疱疹病毒亚科,又称人疱疹病毒5型,在人群中感染广泛。常可引起肺及肝脏的损伤,亦可累及泌尿生殖系统、中枢神经系统、血液系统、循环系统等,并且与动脉粥样硬化,冠状动脉粥样硬化性心脏病以及潜在的致癌性有一定的关联。目前还没有疫苗上市。
病原学
HCMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒,直径为nm,呈球形。内核由分子量为(~)xkD的线状双股DNA所组成。外壳由个壳粒(capsomer)构成对称20面体,具有典型的疱疹病毒结构。HCMV在人成纤维细胞中增殖,其特点为细胞膨胀、变圆、细胞及核变大,核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体,因而又称“巨细胞包涵体病”(cytomegalicinclusiondisease)。
ＣＭＶ属疱疹病毒科，其结构与其他疱疹病毒相似，内有双股ＤＮＡ，由核衣壳蛋白包裹，外层为含有糖蛋白的脂双层膜。ＣＭＶ主要在成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞内复制，几乎存在于人体各种器官和组织，并可经尿液、唾液、血液、痰液、精液、乳汁、宫颈分泌物和大便排出。（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
HCMV不耐酸,亦不耐热,在20%乙醚中最多可存活2小时,当pH5时,或置于56℃30分钟,或紫外线照射5分钟可被灭活。
流行病学
本病遍布世界各地。多数人在幼年或青年时期获得感染。随着年龄增长,抗体阳性率也随之增高。医院的数据提示我国东部地区1~3岁一般人群的HCMV血清学阳性率为60.37%,25岁以上人群则可高达97.03%,我国北京地区对孕妇的HCMV流行病学调查发现,HCMVIgG阳性率94.7%,IgM阳性率1.28%。男女无明显差异。
(一)传染源
传染源是患者及无症状感染者。已发现在血液、唾液、泪液、尿液、精液、粪便、宫颈和阴道分泌物、乳汁等中存在HCMV，病毒可由乳汁、唾液及尿排出,可持续数周到数年。
(二)传播途径
1.垂直传播妊娠期,HCMV可通过胎盘传播给胎儿,是宫内感染最常见的病毒之一。分娩时可经产道传播给新生儿。新生儿若经抗体阳性母亲母乳喂养1个月以上,感染率可达40%~60%。
CMV母婴间的传播途径主要包括妊娠期经胎盘传播的宫内感染(称为先天性CMV感染)和阴道分娩时经过生殖道分泌物传播或者产后经乳汁传播给新生儿(称为围产期感染)。宫内CMV感染导致新生儿出现后遗症的风险最大，而后2种方式的新生儿感染多无症状，也不合并严重后遗症。孕妇发生CMV原发性感染后，宫内胎儿感染率高达30％～40％。尽管妊娠期垂直传播可能发生在妊娠期的任何阶段，但发生在妊娠晚期的CMV感染母婴间传播的风险最大。在妊娠早、中、晚期，孕妇原发性CMV感染宫内传播发生率分别为30％、34％～38％和40％～70％。但是。妊娠早期一旦发生CMV感染，容易导致胎儿严重并发症。孕妇复发性CMV感染宫内垂直传播率仅为0．15％～2％，导致胎儿受累的情况极为少见。
（美国妇产科医师协会于《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》）
2.水平传播HCMV在人群中的感染大多为隐性感染,其传播途径较难确定。目前认为的传染源有以下几种:唾液、尿液、宫颈和阴道分泌物,精液,乳汁。
3.医源性感染可通过输血、器官移植、体外循环和心脏手术等传播并发生感染。免疫功能正常的受血者接受污染血制品后有95%的感染属于亚临床型;而在血液病患者、肿瘤患者、移植受者等免疫功能低下者中则可引起严重感染,甚至危及生命。抗体阳性者的组织器官移植给抗体阴性者可引起80%受体发生原发性HCMV感染。
4.性传播病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中,所以通过性交可直接传播。
(三)人群易感性
人是HCMV的唯一宿主。机体对HCMV的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素。宫内未成熟胎儿最易感,可导致多种畸形,甚至死亡。年长儿童及青壮年,以隐性感染居多。而当宿主免疫力低下时,潜伏的病毒会被激活而致病。获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)患者的HCMV感染发病率高。
发病机制和免疫应答
1.发病机制
HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进人细胞,可见于各组织器官;HCMV可通过淋巴细胞或单核细胞播散,各种体液均可分布。在健康人中,HCMV可在宿主体内呈潜伏感染,当免疫受损、缺陷等情况下则可活化并复制,引起间质炎症或灶性坏死等病变,脑内可有坏死性肉芽肿及广泛钙化。在无症状者中,也常见CD4+/CD8+T淋巴细胞比值降低、淋巴细胞亚群发生变化。从宫颈癌、前列腺癌、成纤维细胞癌等组织中发现HCMV序列和相应抗原成分,提示HCMV可能与某些肿瘤发生有关。
2.免疫应答
(1)体液免疫应答:机体的体液免疫应答主要通过产生免疫球蛋白(lg)来完成。HCMV原发感染后16周内均可检出IgM抗体,接着是IgA和IgG抗体。HCMV的结构蛋白和一些非结构蛋白如DNA结合磷蛋白和即刻早期磷蛋白等均能引起铰强的体液免疫应答。
(2)细胞免疫应答:HCMV感染后机体的免疫功能下降,其免疫抑制与病毒在免疫细胞中的复制有关,HCMV可在单核巨噬细胞(MΦ)、T细胞、B细胞中复制,造成淋巴细胞的多种免疫功能损害。机体的NK细胞、CTL是抗HCMV的重要效应细胞,可破坏受感染细胞从而抑制病毒复制及感染新的细胞。另外,HCMV感染可引起受染细胞表面的MHC-I类、II类抗原表达下降,而造成HCMV的持续感染。
ＣＭＶ感染对子代的影响
ＣＭＶ通过胎盘、母体分泌物及乳汁传播给子代。孕期ＣＭＶ经胎盘垂直传播感染胎儿，称先天性感染或宫内感染，是胎儿最常见的病毒感染之一。胎儿感染后可表现为无症状、轻微或严重后遗症，甚至死亡。新生儿生后通过接触母体分泌物或母乳喂养感染ＣＭＶ常无症状，数月后转为潜伏感染状态。早产儿更易通过母乳感染ＣＭＶ。孕期ＣＭＶ感染对子代的影响与母体感染类型有关，原发感染引起的胎儿感染较再激活或再感染者的病情重。
１.原发感染：孕期原发感染孕妇的胎儿先天性感染的发生率为３０％～５０％，且感染的严重程度差异大。其中１０％～１５％受累胎儿可出现后遗症。原发感染孕妇随孕龄增长，胎儿先天性感染发生的可能性增加，在孕早、中、晚期宫内传播发生率分别为３０％、３４％～３８％和４０％～７２％，但孕中晚期感染后致畸风险明显降低，孕早期发生严重的胎儿先天性感染的可能性大。妊娠前３～８周ＣＭＶ原发感染的宫内传播的发生率为８.３％。
ＣＭＶ宫内感染的胎儿超声检查可见肠管回声增强、侧脑室增宽，颅内钙化灶，也可表现为胎儿生长受限、肝脏钙化点、小头畸形和胎儿室管膜下囊肿等。对孕期原发感染母亲的子代平均随访4.6年发现，２５％可出现感觉神经性耳聋、智商＜７０、脉络膜视网膜炎、癫痫甚至死亡等。
２.再激活和再感染：美国孕期ＣＭＶ再激活和再感染的发病率约高达１３.５％；而北京和江苏地区为０.７％～２.１％，但我国现缺乏全国性的统计资料。ＣＭＶＩｇＧ阳性的妇女，其中０.２％～２％孕期可能因再激活和再感染引起宫内感染，但胎儿出现严重后遗症少见。孕期再感染ＣＭＶ孕妇的子代中，不足１％出生时出现相应症状，约８％在２岁时可出现后遗症，如耳聋、脉络膜视网膜炎、轻微的神经系统后遗症（如小头畸形），１４％在５岁时出现上述后遗症，无子代在随访期死亡。
３.母体感染ＣＭＶ后对胎儿的影响程度：母体ＣＭＶ感染后的胎儿受累程度并不相同，胎儿可以不受感染，或受感染的胎儿没有症状，或胎儿感染后出现不同的病理表现。同时，准确诊断母体感染也不能预测是否会发生胎儿先天性感染，而是需要进行产前诊断。母体ＣＭＶ感染的多胎妊娠中胎儿结局的不同，提示即使是相同的母体环境，胎儿受累程度亦存在个体差异。（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
临床表现
ＣＭＶ感染潜伏期为２８～６０ｄ（平均４０ｄ），原发感染后２～３周可检测到病毒，多数人可产生抗体，但不能完全清除病毒，会发展为长期带毒或潜伏感染。机体免疫功能正常者，通常无临床表现；机体免疫功能低下时，如器官移植、长期使用免疫抑制剂、合并人免疫缺陷病毒感染及妊娠等，体内病毒复制可再度活跃，即再激活；也可再次感染外源病毒，即再感染。（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
1.先天感染出生后14天内证实有HCMV感染,为先天感染。常有多系统器官受损,可出现黄疸、肝脾肿大、瘀点瘀斑、小头畸形、运动障碍、脉络膜视网膜炎、血小板减少性紫癜、视神经萎缩和肺炎，大脑钙化亦可见到。合并肺炎所致的呼吸衰竭是致死的主要原因。
先天性CMV感染是最常见的新生儿先天性感染，发病率为0．2％～2．2％。大部分罹患先天性CMV感染的新生儿出生时无症状，12％～18％的婴儿会在出生时出现症状或体征，主要包括黄疸、皮肤出血点、血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、心肌炎和非免疫性水肿等。有临床症状的患儿中，约25％会出现远期后遗症。近30％严重感染婴儿会死亡，65％～80％的存活者可并发严重的神经系统的后遗症。先天性听力丧失是先天性CMV感染最严重的后遗症。
（美国妇产科医师协会《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》）
2.围生期感染出生后14天内证实无HCMV感染,在出生后3~12周内有感染证据,称围生期感染。大多数无症状,此种感染可能是由母体内潜在病毒激活所致,对早产儿和体弱儿危险性较大,以神经肌肉受损为主。
3.后天获得性感染儿童感染后多无症状,正常成人多表现为隐性感染,或呈单核细胞增多症表现,与传染性单核细胞增多症相似,偶尔有持续高热或伴有明显的肝炎症状以及全身淋巴结肿大、肺炎、心肌炎、心包炎、神经炎/神经根炎、脑炎、无菌性脑膜炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血和视网膜炎等较少见。而对于免疫抑制患者,巨细胞病毒感染可无症状,亦可呈各种不同的临床表现,可出现肺炎、肝炎、胃肠道溃疡、视网膜炎、脑膜脑炎等,在AIDS患者中尤为多见,其严重程度与CD4+T淋巴细胞计数相关。另外,在实体器官移植患者中,HCMV感染可增加移植排斥,其发病率取决于免疫抑制的程度以及器官移植的种类。
实验室及其他检查
1.血常规检查白细胞计数升高,淋巴细胞增多,出现异型淋巴细胞,常占白细胞总数的10%以上。
2.生化检查肝功能检测:可出现转氨酶升高,严重者可出现胆红素升高。
3.病毒分离诊断HCMV感染,病毒分离是最直接的诊断方法,可从体液如:尿液、泪液、乳汁、唾液、精液及阴道或宫颈分泌物等,血液和活检或尸检的各种组织中分离得到。因操作复杂,故该法不适用于临床检测,主要用于科研。
4.抗体检测主要通过酶免疫分析技术(EIA)检测人血清中CMV的IgM和IgG抗体。HCMV的IgM抗体一般在感染后10~14天出现,6~8周达高峰,12~16周消失,阳性则提示有活动性感染。HCMV的IgG抗体阳性说明过去有HCMV感染,若恢复期HCMVIgG抗体滴度较疾病期呈4倍以上升高,亦提示为急性感染。抗体检测方便、快捷,是目前临床常用的检测手段。
5.抗原检测
(1)早期抗原免疫荧光检查(DEAFF):是在传统的细胞培养的基础上发展起来的,利用荧光标记的单克隆抗体检测HCMV的早期抗原,可用于HCMV的早期快速诊断。
(2)HCMV的pp65抗原检测:pp65抗原是外周血白细胞中HCMV的基质磷蛋白(pp65),目前可通过免疫酶染技术,免疫荧光技术及流式细胞计数测定外周血白细胞中的pp65抗原。抗原血症出现明显早于临床症状出现,因此,HCMV的pp65抗原血症检测已成为常用的HCMV感染的早期诊断方法,是HCMV活动性感染的重要标志。
6.核酸的检测采用PCR技术检测血清、血浆或外周血白细胞中HCMVDNA,可用于HCMV疾病的快速诊断。
如何确定母体ＣＭＶ感染类型
１.ＣＭＶＩｇＧ和ＩｇＭ抗体：根据抗体检查结果，可进行初步诊断，结果判读见表１。需要指出的是，ＣＭＶ抗体定性检查的准确性存在一定误差，临床诊断时应尽可能定量检测ＣＭＶ抗体，必要时检测ＩｇＧ亲合力。医院应定量检测抗体滴度。同时检测间隔３～４周留取的前后２份母体血液样本的ＣＭＶＩｇＧ滴度，是诊断原发感染的关键。ＣＭＶＩｇＧ由阴性转为阳性，或者从低水平升高至４倍以上（如滴度从１∶４升至１∶１６），是诊断原发感染的证据。
２.ＩｇＧ抗体亲合力：是指所有特异性ＩｇＧ抗体与抗原总的结合能力，即抗体与抗原结合的牢固程度。亲合力指数（ａｖｉｄｉｔｙｉｎｄｅｘ，ＡＩ）是指抗体与抗原结合力的相对值。原发感染时，产生的抗体与抗原的结合不够牢固，为低ＡＩ；随着时间的推移，抗体与抗原的结合力增加，故既往感染、病毒再激活或再感染时，抗体与抗原结合牢固，抗体亲合力随之增高，为高ＡＩ。因此，低ＡＩ（≤３０％）提示感染发生在３～４个月之内，提示原发感染；高ＡＩ（＞５０％）提示感染发生６个月以上，多数为再激活或再感染；如果ＡＩ为３０％～５０％，需随访。只有ＣＭＶＩｇＭ和ＩｇＧ均为阳性时，才需要检测ＣＭＶＩｇＧ的ＡＩ。
３.母体外周血ＣＭＶＤＮＡ：孕妇外周血ＣＭＶＤＮＡ阳性是ＣＭＶ感染的直接指标。用荧光定量聚合酶链反应方法检测ＣＭＶＤＮＡ，阳性时可诊断活动性ＣＭＶ感染，但不能区分感染类型。但因外周血ＣＭＶＤＮＡ阳性率低，故通常不建议通过检测外周血ＣＭＶＤＮＡ诊断母体活动性感染。
表１根据孕期巨细胞病毒ＩｇＭ和ＩｇＧ抗体检测结果判断母体感染类型
ＩｇＭ
ＩｇＧ
感染状态
进一步检查
阴性
阳性
潜伏感染
通常不需要
阳性
阳性
活动性感染
需根据孕前筛查结果鉴别为原发感染、再激活或再感染：
（１）孕前ＩｇＧ阳性，则为孕期再激活或再感染；
（２）孕前６个月内ＩｇＧ阴性，则为孕期原发感染；
（３）孕前未筛查，孕期需检测ＩｇＧ亲合力指数。
阳性
阴性
感染早期或ＩｇＭ假阳性
间隔１～２周后复查：
（１）结果同前，则ＩｇＭ为假阳性；
（２）ＩｇＧ转为阳性，无论ＩｇＭ阴性或阳性，则为原发感染，且为感染早期。
（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
并发症和后遗症
HCMV宫内感染是导致流产、死胎以及先天性残障儿的一个重要原因。先天性HCMV感染严重时可累及多脏器,最严重的后果是中枢神经系统受累,可出现先天畸形,遗留不同程度的听力、视力减退及智力迟钝、行为异常、运动失调等躯体和精神发育障碍。
诊断与鉴别诊断
本病的诊断主要依靠流行病学、临床表现及实验室检测作出。血液中特异性IgM抗体阳性及恢复期IgG抗体4倍以上升高有助于诊断。HCMV核酸检测和HCMVpp65抗原检测可用于HCVM疾病的快速诊断。
具有下列情况者,需考虑HCMV感染:
(1)婴幼儿患者的母亲于妊娠期有可疑巨细胞病毒感染史(表现为肝炎、肺炎、异常淋巴细胞增多等);先天性畸形;新生儿黄疸延迟消退,肝、脾大,重度溶血性贫血;白细胞增多伴异常淋巴细胞增多;有颅内钙化、脑部症状而原因不明。
(2)年长儿童及成人单核细胞增多而嗜异凝集试验阴性;发生间质性肺炎或原因不明的肝炎。
(3)器官移植后接受免疫抑制治疗者以及艾滋病患者,发生间质性肺炎、肝炎。
先天性巨细胞病毒感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹及其他病毒感染、新生儿败血症等鉴别:后天获得性巨细胞病毒感染应与传染性单核细胞增多症、其他病毒所致的病毒性肝炎和肺炎等鉴别。
巨细胞病毒感染的诊断
1．胎儿巨细胞病毒感染的诊断：如果母亲被诊断为原发性巨细胞病毒感染，或怀疑胎儿存在巨细胞病毒感染，建议就诊于对胎儿巨细胞病毒感染诊断和治疗有经验的医生。胎儿巨细胞病毒感染确诊时间应在胎龄20-21周后，且需在母亲巨细胞病毒感染6周后通过核酸分析(如实时荧光聚合酶链反应)检测羊水中巨细胞病毒诊断。(证据等级ⅡB)
2．孕妇巨细胞病毒感染的诊断：当妊娠期妇女存在流感样症状(如发热、疲劳和头痛)并可排除其他病原感染，或影像学检查(超声、MRI)提示胎儿有巨细胞病毒感染时，建议孕妇进行巨细胞病毒血清学检查(巨细胞病毒特异性IgG、IgM抗体和IgG抗体亲和力)。建议对母亲妊娠前巨细胞病毒血清学检查阴性者进行血清巨细胞病毒特异性IgG抗体检测；对免疫状态不明确者诊断原发性巨细胞病毒感染，应以检测到巨细胞病毒特异性IgM抗体及轻一中度巨细胞病毒特异性IgG抗体亲和力为依据。(证据等级ⅡB)
3．新生儿巨细胞病毒感染的诊断：可通过实时荧光聚合酶链反应对新生儿生后3周内的唾液或尿液样本进行分析，或两种样本同时分析来确诊；其中优先选择唾液样本，应注意唾液样本采集时间需与哺乳时间至少间隔1h，以排除母乳中巨细胞病毒的影响。(证据等级ⅡB)
4．新生儿先天性巨细胞病毒感染筛查：应普及新生儿巨细胞病毒感染筛查，以便尽早发现感音性神经性耳聋及生长发育迟缓，从而尽早干预；但不建议对孕妇进行普遍筛查来诊断孕妇原发性巨细胞病毒感染。(证据等级ⅡB)
（以上小字为国际孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识）
1.妊娠期CMV感染的诊断
大多数成人原发性CMV感染是无症状的，因此，识别妊娠期母体原发性CMV感染十分困难。如果妊娠前的免疫状态未知，孕妇原发性CMV感染的诊断应基于特异性IgM抗体的检查。然而，特异性IgM抗体阳性的孕妇只有10％～30％为原发性感染，复发性感染孕妇中也可检出IgM抗体，并且原发性感染数月后血清中还可检出IgM抗体，IgM抗体阳性可能还包括IgM抗体假阳性者。
妊娠期母体原发性CMV感染的诊断方法：(1)检测孕妇血清抗体水平，间隔3～4周后重复测定。诊断依据包括血清转化现象(初次血清抗体阴性的孕妇出现特异性IgG抗体)，或者IgG抗体滴度增加4倍。
(2)IgG抗体亲和力测定：亲和力指数30％，提示孕妇CMV感染为近2-4个月内的原发性感染。IgM抗体阳性伴随低亲和力IgG抗体在诊断母体原发性CMV感染方面优于单纯血清抗体检测。
除了上述血清学诊断方法外，CMV亦可以通过病毒的分离培养或聚合酶链反应(polymerasechainreaction，PCR)检测感染的血液、尿液、唾液、宫颈分泌物或母乳乳汁诊断。
2.先天性CMV感染的诊断
妊娠期母体原发性CMV感染者，或者胎儿超声检查可疑胎儿CMV感染需要经过产前诊断确诊。胎儿CMV感染超声征象包括胎儿腹部和肝脏钙化、肝脾肿大、肠管或肾脏回声增强、腹水、脑室扩张、颅内钙化、小头畸形、胎儿水肿和生长受限等。然而，上述征象并不具有特异性，也可以发生于胎儿非整倍体异常等。因此，上述超声检测单一指标预测先天性CMV感染的价值较低。例如，胎儿肠管回声增强预测CMV感染的准确率只有3％。胎儿CMV感染的诊断方法为羊水病毒培养或采用PCR方法测定病毒DNA。羊水培养检测CMV感染的敏感性为70％～80％，低于羊水PCR测定的敏感性(78％～98％)。妊娠21周前，羊水检测诊断先天性CMV感染的敏感性较低，故推荐妊娠2l周后进行羊水检测。尽管羊水培养阳性或PCR检测能够准确预测先天性CMV感染，但是并不能够预测先天性CMV感染的严重程度。不推荐通过检测胎儿脐血lgM抗体或病毒DNA作为常规诊断胎儿感染的方法，这主要是因为，脐血检测CMV感染的敏感性低于羊水检测，而且经腹脐静脉穿刺存在较高风险。
（美国妇产科医师协会于《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》）
如何诊断胎儿ＣＭＶ宫内感染
胎儿超声检查出现前述表现，且母体抗体检测结果提示活动性感染，特别是怀疑母体原发感染时，必须确定胎儿是否感染。ＣＭＶ宫内感染具体筛查和诊断流程见图１。
１.宫内感染的诊断方法：常用羊膜腔穿刺。抽取羊水２～３ｍｌ，常规离心后取沉淀（包括羊水中的细胞）用荧光定量聚合酶链反应检测ＣＭＶＤＮＡ，敏感性高，特异性为９７％～１００％。由于ＣＭＶ在胎儿肾小管上皮复制最活跃，且随胎尿排入羊水，故羊水中病毒载量最高。需要注意的是，因胎儿感染后病毒复制并排到羊水的时间需要６～７周，故羊膜腔穿刺的最佳时机为孕周＞２１周或明确母体感染后≥６周；若羊膜腔穿刺的孕周≤２１周，因胎儿经肾脏排出的病毒量少，容易出现假阴性。
２.羊水ＣＭＶＤＮＡ结果判定：若羊水ＣＭＶＤＮＡ阴性，基本可以排除宫内感染，或感染后不发病或症状极轻。羊水病毒载量的高低是否与胎儿感染严重程度相关，目前尚存在争议。因此，应该告知孕妇，羊膜腔穿刺只能基本明确胎儿有无感染，而无法确定感染的严重程度。
３.脐血ＣＭＶＤＮＡ的检测：阳性率明显低于羊水，且脐血穿刺的技术要求高、易出现并发症，故不建议通过脐血穿刺诊断ＣＭＶ宫内感染。
（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
预后
取决于患者的年龄和免疫功能状态。一般成人和儿童感染巨细胞病毒后,常为自限性。
治疗
对于有临床症状或先天性HCMV感染者可进行抗病毒治疗。进行免疫抑制治疗的患者应定期监测HCMV激活情况,一旦激活,尽早进行抗病毒治疗。一般选用下列药物:
1.更昔洛韦(ganciclovir)是目前抗HCMV治疗的首选药物。对免疫抑制HCMV患者的治疗,有效率高达80%。因该药口服利用度差,故静脉给药,常用剂量为5mg/kg,每天2次,疗程14-21天,免疫缺陷者疗程需更长。
2.缬更昔洛韦(valganciclovir)为更昔洛韦的前体,口服后迅速转化为更昔洛韦,口服利用度高,用于治疗AIDS患者的HCMV视网膜炎,以及预防高危移植受体的HCMV病。
3.膦甲酸钠(foscarnet)常用于不能耐受更昔洛韦或用更昔洛韦治疗无效的HCMV患者的治疗。常用初始剂量为60mg/kg,8小时一次,2~3周,维持剂量90~mg/(kg.d),免疫缺陷者疗程需更长。
对于妊娠期活动性HCMV感染的孕妇,推荐转至具有进一步侵入医院诊治,进行妊娠期的咨询和随访。对于明确为孕期活动性HCMV感染者,因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效,故通常不建议使用。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用,目的不是防治宫内感染,而是为了减轻CMV对孕妇的损害,保护孕妇自身。
巨细胞病毒感染的治疗
1．不建议胎儿先天性巨细胞病毒感染常规应用巨细胞病毒高效价免疫球蛋白治疗。(证据等级IIB)
2．不建议妊娠期孕妇常规应用抗病毒药物治疗胎儿先天性巨细胞病毒感染。(证据等级ⅡC)
3．对于新生儿先天性巨细胞病毒感染，缬更昔洛韦6个月治疗疗程仅推荐应用于伴有中、重度症状的先天性巨细胞病毒感染新生儿。(证据等级I)
4．不建议无症状先天性巨细胞病毒感染的新生儿抗病毒治疗，同时也不建议将抗病毒治疗常规用于单纯感音性神经性耳聋的无症状先天性巨细胞病毒感染新生儿或仅有轻度症状的先天性巨细胞病毒感染新生儿。(证据等级Ⅲ)
先天性巨细胞病毒感染的分度
1．中-重度症状：(1)同时存在先天性巨细胞病毒感染的多个表现：如血小板减少、瘀点、肝大、脾大、宫内发育迟缓、肝炎(转氨酶或胆红素升高)；(2)中枢神经系统受累症状：如小头畸形、巨细胞病毒感染相关中枢神经系统疾病所表现的影像学异常(脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形)、脑脊液异常改变、脉络膜视网膜炎、感音性神经性耳聋或脑脊液中检测到巨细胞病毒DNA。
2．轻度症状：仅有1～2个孤立的、暂时的、轻微的与先天性巨细胞病毒感染相关的症状，如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或谷丙转氨酶轻度升高。
3．仅存在感音性神经性耳聋：无明显的巨细胞病毒感染症状，仅存在感音性神经性耳聋(I21分贝)。
4．无症状：无明显的先天性巨细胞病毒感染的症状且听力正常。
孕妇巨细胞病毒感染的卫生预防措施和行为干预
1．卫生预防措施：(1)孕妇不要食用儿童吃过的食物，避免喝儿童喝过的饮料，不与儿童共用餐具；(2)不要将儿童的玩具及安慰奶嘴放人口中；(3)亲吻儿童时避免接触其唾液。
2．行为干预：孕妇应使用肥皂充分洗手，尤其是给儿童换尿布、喂食、擦鼻涕或口水之后，持续时问15～20s。其他措施包括定时清洗玩具、工作台面，以及儿童尿液或唾液接触的物体表面，不与儿童共用牙刷等，但这些措施对防止孕妇感染巨细胞病毒的作用可能很小。
新生儿先天性巨细胞病毒感染治疗原则及随访
1．治疗对象：应将中-重度先天性巨细胞病毒感染症状的新生儿作为治疗对象，在生后1个月内开始治疗，推荐使用口服缬更昔洛韦，每次16mg／kg，每日2次。治疗疗程不超过6个月，以达到提高患儿听力及生长发育水平的目的。
2．治疗期间的监测：(1)血中性粒细胞检测：开始治疗时每周监测1次，连续6周，然后于治疗第8周监测1次，最后每月监测1次，直至治疗结束；(2)转氨酶水平检测：整个治疗过程中每月监测1次。
3．随访：(1)治疗开始后应尽早进行眼科检查，且根据眼科医生建议定期复查；(2)3岁前每6个月进行1次听力测试，3岁后每年进行1次听力测试，直到度过青春期(10-19岁)；(3)1岁前开始进行生长发育评估，对一些有症状的先天性巨细胞病毒感染患儿可能有一定帮助。
（国际孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识）
妊娠期母儿CMV感染的处理
目前尚没有用于治疗孕妇或胎儿CMV感染的方法。一些抗病毒药物，如更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠，仅被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗获得性免疫缺陷综合征或器官移植的患者。虽然有报道表明，更昔洛韦能够通过简单扩散的方式透过胎盘，可以用于治疗先天性CMV，但是由于更昔洛韦在动物试验中的毒性，不推荐用于研究之外的临床应用。最近一项有关预防先天性CMV感染的研究发现，缬更昔洛韦能够提高先天性CMV感染的新生儿6个月时的听力和神经发育水平。然而，缬更昔洛韦在减少长期神经系统后遗症中的作用仍不清楚，因此，尚不推荐常规在临床上应用。
CMV特异性免疫球蛋白被动免疫可用于治疗原发性CMV感染的孕妇，从而预防先天性CMV感染。一项在意大利进行的前瞻性队列研究表明，使用CMV特异性免疫球蛋白降低了先天CMV感染的风险。但是随后的另一项同样在意大利进行的随机、安慰剂对照的双盲试验未能证实上述结果。目前不推荐CMV特异性免疫球蛋白用于除研究以外的先天性CMV感染的预防措施。对一些确诊的母体CMV感染的病例，推荐转诊到具有产前诊断资质的母胎医学专家处进行妊娠期的咨询和随访，定期进行系列超声，评估胎儿脑室和胎儿生长情况。
（美国妇产科医师协会于《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》）
如何管理母胎ＣＭＶ感染
１.孕期监测：确定孕妇活动性ＣＭＶ感染后，应转至具有进一步侵入医院诊治。如果存在宫内感染，且影像学检查确定胎儿存在结构异常，应告知孕妇及家属，胎儿畸形或其他病变的发生风险，同时与孕妇及家属讨论是否继续妊娠。即使未发现胎儿结构异常，仍需告知孕妇及家属，少数胎儿可能有感觉神经性耳聋、视网膜病变或潜在智力发育受损等发生风险。监测超声以评估胎儿解剖结构（如脑室）及生长发育情况，必要时进行胎儿ＭＲＩ检查。
２.抗病毒治疗：对于明确为孕期活动性ＣＭＶ感染者，因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效，故通常不建议使用。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用，目的不是防治宫内感染，而是为了减轻ＣＭＶ对孕妇的损害，保护孕妇自身。
预防
鉴于HCMV感染广泛,传播途径不易控制,至今尚无HCMV疫苗,并且缺乏特别有效的治疗药物,因此积极预防十分重要。对于高危人群(孕妇、婴幼儿、HCMVIgG阴性者)进行个人卫生和手卫生的教育,要避免暴露。对于实体器官移植后有感染HCMV高危风险的患者,除了避免暴露外,可采用抗病毒药物进行普遍预防和抢先治疗两种方案进行预防。
巨细胞病毒感染的预防
1．所有孕妇及卫生保健人员需接受先天性巨细胞病毒感染及预防的相关知识教育。(证据等级ⅡB)
2．不建议已有原发性巨细胞病毒感染的孕妇常规使用巨细胞病毒高效价免疫球蛋白预防胎儿巨细胞病毒感染。(证据等级Ⅱc)
3．不建议妊娠期常规抗病毒治疗预防胎儿先天性巨细胞病毒感染。(证据等级IIC)
（国际孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识）
孕妇CMV感染的预防
针对CMV感染高危人群，一项研究发现，有11％的血清阴性的儿童保健工作者在10个月内发生了CMV的血清学转化(血清抗体阳性)。亦有研究表明，53％的有幼童的家庭中，有1个或多个血清阴性家庭成员在1年内发生CMV的血清转化。另外2项研究表明，妇女的产次与其CMV血清阳性率呈正相关。这些研究均表明，存在CMV子代对母亲传播的可能。有学者建议，应该对孕妇进行个人卫生和手卫生的教育。例如，接触可能感染CMV的物品(如尿布或呼吸道分泌物)时，应戴乳胶手套，或者接触后严格洗手。又如，如果唾液存在CMV的时候，应避免与孩子共用餐具或亲吻孩子。这样的指南可能难以实行，因为这些指南通常是繁琐而可能不切实际的。目前，尚无证据显示，执行这些繁琐的建议能够降低先天CMV感染
的风险。
虽然尚没有CMV疫苗，但一些研究已经将开发CMV疫苗和送行CMV的一级预防作为研究焦点。一项Ⅱ期临床试验表明，重组糖蛋白佐剂疫苗在1年内能够有效预防50％的血清学阴性的育龄女性感染CMV。然而，这种疗效不能够持久，而且尚不明确疫苗是否能够预防先天性感染。因此，需要Ⅲ期临床试验证实该疫苗的有效性和安全性。
妊娠前或妊娠期不需要进行CMV抗体筛查
不推荐对孕妇常规进行CMV血清学筛查。通过母体lgM抗体的筛查不能够区分原发性CMV感染还是复发性感染，因此限制了妊娠期母体CMV筛查在咨询胎儿风险中的应用。此外，母体的免疫力并不能够降低胎儿感染的可能性，75％的先天性CMV感染可能是来自于潜伏病毒的再激活或新类型病毒的再感染。缺乏能够有效预防先天传播措施，进一步降低了常规筛查的潜在获益。
以上小字（美国妇产科医师协会于《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》）
孕前及孕期是否需要进行ＣＭＶ筛查
１.孕前筛查：建议有条件的育龄妇女进行孕前筛查ＩｇＧ和ＩｇＭ，以明确孕前免疫状态，有助于区分孕期感染类型。对于孕前活动性感染的妇女，可暂不受孕；间隔６个月后可受孕。ＣＭＶＩｇＧ抗体筛查阴性的妇女，可引起重视并采取一定的保护措施。
２.孕期筛查：不建议对孕妇常规进行ＣＭＶ筛查，有以下原因。
（１）我国目前育龄妇女ＣＭＶＩｇＧ阳性率＞９０％，孕期原发感染少见。已有的胎儿畸形研究中，因ＣＭＶ感染所致罕见，缺乏全面筛查的卫生经济效益分析。
（２）我国各地区ＣＭＶＩｇＧ和ＩｇＭ检测方法不一致。对于定性检查，检测可靠性尚需进一步提高。
（３）ＣＭＶＩｇＧ和ＩｇＭ均阳性，抗体亲合力处于高低亲合力之间时，难以确定是原发感染还是再激活或再感染，且许多机构不能检查亲合力。
（４）即使确定宫内感染，在缺乏胎儿影像学检查异常表现的情况下，也难以确定进一步的临床处理。
（５）筛查孕妇ＣＭＶＩｇＭ有局限性，可能与其他病毒有交叉反应，感染后长时间持续低水平阳性，需动态检测ＩｇＧ变化。
孕期哪些情况需进行ＣＭＶ筛查及其如何筛查
１.具有以下情况的高危孕妇需进行ＣＭＶ筛查：
（１）胎儿超声检查提示以下异常：胎儿生长受限、脑钙化、小头畸形、室管膜囊肿、脑室增宽、肠管强回声、肝大或钙化、腹水、心包积液、肾脏强回声、胎盘增厚或钙化、胎儿水肿等；
（２）孕前曾进行病毒筛查，明确ＣＭＶＩｇＧ阴性者，孕２０周前需要复查。
２.筛查方法：同时检测外周血ＣＭＶＩｇＧ和ＩｇＭ抗体。因只检测ＩｇＭ时易出现假阳性，特别是低滴度阳性者，故不能只检测ＣＭＶＩｇＭ，且有条件地区应尽可能采用定量检测方法。必要时，间隔３～４周后复查，以动态监测ＣＭＶＩｇＧ。不能确定感染类型者，应行ＣＭＶＩｇＧ抗体亲合力检查。
（中国妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识）
关于病原学治疗：
巨细胞病毒
（国家抗微生物治疗第2版）
视网膜炎，玻璃体炎或/和肺炎，肝炎，食管炎，结肠炎，脑炎，脑室炎等
首选治疗：
更昔洛韦5mg/kgivq12h×14-21天，维持治疗伐昔洛韦mg口服qd；
或膦甲酸钠60mg/kgivq8h或90mg/kgivq12h×14-21天，然后90-mg/kgivqd。
备选治疗：
周围病损：伐昔洛韦mg口服bid×21d，维持治疗mg口服qd。
短期危及视力的病损：更昔洛韦眼内联合使用伐昔洛韦mg口服qd。
透析患者更昔洛韦不超过1.25mg/kgivqd
器官移植或HIV晚期感染预防巨细胞病毒感染
首选治疗：
更昔洛韦5mg/kgivq12h×14-21d，维持治疗：伐昔洛韦mgpoqd。
备选治疗：
伐昔洛韦mg口服bid×21d，维持治疗mg口服qd。
第46版热病
巨细胞病毒（CMV）
高危者：HIV/AIDS，肿瘤化疗，移植后
除某些抑制患者，一般不推荐一级预防。CD4细胞＜/μl的患者，若血浆CMVDNA增高可抢先治疗。有学者推荐用缬更昔洛韦mg口服q12h。如果HAART后CD4细胞＞/μl达到6个月，作者建议可以停止一级预防。
发生CMV病的风险与血浆CMVDNA拷贝数相关，CMVDNA拷贝数每增加一个log10，CMV病的风险增加3.1倍。
接受一级预防的移植患者中，耐药率为5%。
结肠炎、食管炎、胃炎
症状和疾病部位有关
轻症：缬更昔洛韦mg与食物同服，2次/d×14-21d。
重症：更昔洛韦5mg/kgivq12h×14-21日，治疗后维持治疗：缬更昔洛韦mg口服qd直至CD4细胞＞/μl持续6月以上。
诊断：全血定量PCR增高并有组织病理学改变。CMV可并发炎性肠病严重发作；此情况下推荐CMV治疗。在不严重的炎性肠病发作中治疗CMV的治疗效果不确定。
CMV：神经疾病，脑炎
脊髓炎，多神经根炎、周围神经病症状和疾病部位相关
和治疗结肠炎、食管炎、胃炎的上述方案相同
诊断：定量RCR示全血和/或CSF增高。
注意：AIDS患者可以发生严重或致命IRIS；推荐CMV治疗开始2周后启动ART。
CMV肺炎：
高危人群：器官移植后6月内和预防用药停用3月内；
需要侵袭性疾病证据；
诊断：以全血定量PCR和/或肺活检阳性病理改变为宜。
病毒血症或无/轻微症状：缬更昔洛韦mg口服bid；
肺移植或AIDS患者重症感染，更昔洛韦5mg/kgivq12h（根据肾功能不全调整剂量）。治疗至临床症状消失和血PCR转阴；最短疗程2周。
如果更昔洛韦耐药：膦甲酸钠（60mg/kgq8h或90mg/kgq12h）IV（根据肾功能不全调整剂量）尽量避免免疫抑制情况。
治疗后维持病毒抑制：如果高危或复发，缬更昔洛韦mg口服qd×1-3月；
对于治疗失败怀疑耐药时，做耐药基因检测；
注意：IVIG或CMV特异性免疫球蛋白在例骨髓移植患者中回顾研究发现，并不改善总体病死率（CID61:31,）
CMV视网膜炎
是HIV/AIDS最常见眼部并发症。在ART治疗CD4＞μl患者中很少发生。如果未开始ART，等待CMV治疗2周后再开始。
CMV免疫恢复视网膜炎：ART开始后新发生的视网膜炎。不必停用ART或缬更昔洛韦。无需糖皮质激素。
若不危及视力：缬更昔洛韦mgbid与食物同服，×14-21天，然后mg口服qd至CD4细胞＞/μl持续6月以上。
若危及视力：缬更昔洛韦+眼内注射更昔洛韦2mg（7-10d内1-4剂）
危及视力：病灶距视小凹＜0μm或靠近视神经乳头。
如果不能使用缬更昔洛韦，更昔洛韦5mg/kgIVq12h×14-21d，然后5mg/kgivqd。
如果怀疑更昔洛韦耐药：膦甲酸钠（60mg/kgq8h或90mg/kgq12h）×14-21天。更昔洛韦眼内埋植剂已停供。
移植患者的CMV：CMV病可以表现为有或无终末器官受累的CMV综合征
预防治疗（受者阳性或供者阳性/受者阴性）：①实体器官移植缬更昔洛韦mgpoqd，备选方案包括更昔洛韦1g口服tid，更昔洛韦5mg/kgIVqd，泛昔洛韦2g口服qid（仅肾移植），CMVIVIG或IVIG。也可考虑抢先治疗（移植后3-6个月，每周使用PCR法检测病毒血症或抗原血症），如果发现病毒血症，开始缬更昔洛韦mg口服bid或更昔洛韦5mg/kgIVq12h，直到清除病毒血症，疗程不少于2周，随后开始二级预防或抢先治疗。②造血干细胞移植抢先策略：移植后3-6个月，每周使用PCR法检测病毒血症或抗原血症，晚发CMV病高危患者（慢性移植物抗宿主病、需要全身用药、使用高剂量糖皮质激素和T细胞敲除的患者）、脐血移植受体和CD4细胞＜μl者，延长监测时间。确定发生病毒血症或抗原血症者，按照上述方案开始治疗。也可考虑移植物回输后用缬更昔洛韦mg口服qd预防。
CMV治疗指南：更昔洛韦5mg/kgIVq12h或缬更昔洛韦mg口服q12h均是有效的治疗选择。疗程要个体化。继续治疗直至①CMVDNA或抗原血症转阴；②临床症状缓解；③至少治疗2-3周。对于近期接受高剂量免疫抑制治疗（如淋巴细胞耗竭抗体）以及有过严重CMV病或＞1次CMV病发作的患者，应进行二级预防（缬更昔洛韦mg口服qd）1-3个月。造血干细胞移植也应考虑二级预防，但需权衡感染复发的风险与药物毒性之间的利弊。
妊娠期CMV：孕早期静脉输注1剂高价免疫球蛋白IU/kg，减少婴儿1岁时CMV感染的并发症。（CID55:,）
CMV：先天性/新生儿CMV感染
有临床症状
缬更昔洛韦16mg/kg口服bid×6月
在6个月时预后更好，6周时不良反应无差异。
跬步小医赞赏
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