黄峻慢性心衰治疗理念的变迁过去现

年在心力衰竭（心衰）历史上将是一个重要和值得记忆的年份，两种治疗心衰的新药这一年在全球上市，其中就有一种中药获得了初步的肯定，标志着心衰的药物治疗理念再一次做出修正，产生了心衰（主要为射血分数降低的心衰，HFrEF）治疗的新理念。

一、上世纪50～60年代：

心衰治疗采用的是“强心”和“利尿”搭挡

1.利尿剂

利尿剂是第一种真正能够改善心衰症状的药物。水钠潴留是心衰的基本特征，不仅加重心脏负担，而且会刺激和加重肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的过度兴奋，形成恶性循环，促进心衰的发展和恶化。消除水钠潴留是心衰治疗中最主要且必不可少的举措。早期应用的汞剂虽有良好的利尿作用，但伴有较强的毒性作用。直到上世纪50年代后，噻嗪类利尿剂和襻利尿剂开始用于临床，才真正影响了心衰的治疗效果。虽无证据表明此类药对预后具备有益的影响，但仍是有症状患者的首要选择，其消除液体潴留和显著缓解心衰症状的作用迄今尚无其他药物可与之比肩。

2.洋地黄类药物

洋地黄类药物并未降低心衰的死亡率，在采用负荷剂量方法的时期，很多患者死于药物的不良反应，尤其是严重的室性心律失常和猝死。此类药物改善症状的效果也不佳。

二、上世纪70年代：心衰治疗的基本理念

是“强心、利尿和扩血管”

1.地高辛

地高辛采用维持剂量法后该药不良反应显著降低，临床应用是安全的，不过，一系列的临床研究并未证实其具有降低病死率和改善预后的作用，但可能减少因心衰引起的再住院率（DIG试验）；已经应用地高辛的心衰患者不宜停用，否则症状会加重，可能增加再住院率，甚至增加病死率（RADIANCE试验）。迄今，洋地黄类药物中只有地高辛做过临床研究并获准应用于临床，但推荐级别不高（Ⅱa类或Ⅱb类）。

2.其他正性肌力药物

其他正性肌力药物的研究结果同样令人失望。口服磷酸二酯酶抑制剂氨力农（40mg,bid），用于NYHAⅢ-Ⅳ级心衰患者长期治疗，较之安慰剂对照组死亡率反而显著增加28％（PROMISE试验）。β受体激动剂异布帕胺（ibopaminemg，bid口服），较之安慰剂也增加了心衰患者（NYHAⅢ-Ⅳ级）的死亡率。这些研究表明正性肌力药（除地高辛外）治疗慢性心衰长期（6个月以上）应用并无益处。此类药物用于慢性心衰的时代终于划上了句号，但仍可短期静脉应用于急性心衰包括慢性心衰急性失代偿患者。

3.血管扩张剂

血管扩张剂如肼屈嗪、硝酸酯类和钙拮抗（CCB）剂等理论上和试验研究中均有良好的扩张血管作用，可显著降低心脏的前后负荷。此类药短期的确可减轻心衰的症状，但长期预后未见明显改善(如应用长效二氢吡啶类CCB氨氯地平的PRAISEⅠ、Ⅱ试验等）。而且，此类药物所致的神经内分泌激活作用，对心衰的病理生理过程及心衰的发展有不利的影响。

三、上世纪80年代中期以来：

神经内分泌阻滞成为治疗的新理念

1.心衰的基础研究出现重大突破

心衰基础研究的重大突破是认识到心衰发生和发展的主要机制是心肌重构。初始的心肌损害一旦发生就会持续地、自发地向前发展，直至出现心肌重构和心衰，并达到终末期阶段。心肌重构自发进展的驱动力来自神经内分泌系统和细胞因子尤其是RAAS和交感神经系统的过度激活。此种激活起初只是一种病理生理学的代偿机制，旨在增强受损心脏的心肌收缩力，改善心脏功能，但长期持续的过度激活，则反过来会损害心血管系统，导致心肌重构和心衰。

2.临床研究也有重大进展

（1）RAAS阻滞剂：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）的一系列大样本临床研究自上世纪90年代始，均取得明确的阳性结果，证实这两类药物不仅可以降低心衰的死亡率，还能延缓和逆转心肌重构。这也是在历史上首次证实一种药物能够降低心衰患者的死亡率和改善预后。

（2）醛固酮拮抗剂：即使应用大剂量ACEI或ARB，甚至两者合用均不可能阻止心衰患者体内醛固酮水平升高（“醛固酮逃逸”现象）。醛固酮除了促进水钠潴留外，还可促进心肌纤维化，对心肌重构和心衰发展均具有重要的不良影响，醛固酮拮抗剂的应用势在必行。临床研究（RALE、EPHESES、EMPHASUS试验）均证实此类药（螺内酯或依普利酮）的应用可在利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂基础上进一步使心血管死亡降低25％～35％，还证实心脏性猝死率也显著降低，后者尤其值得重视，因为心脏性猝死在慢性心衰中十分常见。

（3）β受体阻滞剂：正性肌力药物对心衰治疗的不利影响引起学者们深深的思考。此类药增加心肌收缩力，增加心搏出量，但同时也增加了心肌的耗氧量，加重了心肌代谢的紊乱，对于已衰竭的心肌，无疑饮鸩止渴。那么，反其道而行之，是否可能有额外的收获？β受体阻滞剂对心衰影响的研究取得重大突破。一是证实在心衰发生的病理生理过程中交感神经系统的过度激活先于RAAS的过度激活。二是研究表明衰竭心脏由于长期交感神经系统的激活和刺激，心脏β受体实际上己处于“耗竭”状态，β1受体的数量也显著减少（“内在化”），此时，β受体对于交感神经刺激缺乏反应。三是临床研究证实应用该药能够显著降低心衰患者的病死率、再住院率和心脏性猝死发生率，并因此使全因死亡率降低达35％，降幅显著高于ACEI、ARB或醛固酮拮抗剂，成为降低心衰死亡率最有效的药物，尤其降低心脏胜猝死率的有益作用是其他药无法取代的。此种有益作用的机制在于改善心肌β受体的功能，使之得到恢复和改善，并使“内在化”的β1受体重新显现出来，即发挥了治疗心衰的“生物学效应”，此种效应与该药的急性药理作用（抑制心肌收缩力）截然相反。

上述研究的进步导致心衰的临床工作产生重大的“质变”，开创了神经内分泌阻滞剂主要是阻断RAAS和交感神经系统的药物治疗心衰的新时代。联合应用ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的“金三角”成为HFrEF的基本治疗方案。

四、年～年：

心衰治疗理念的又一个重要转折点

1.伊伐布雷定

伊伐布雷定是一种单纯降低心率的药物。年欧洲药监局批准其用于冠心病心绞痛的治疗，后因SHIFT试验（年）结果又增加了HFrEF的适应证。年美国FDA和CFDA分别批准其上市年中国心衰指南肯定了伊伐布雷定的疗效，并将其推荐用于“金三角”方案后仍有明显症状且窦性心率≥70次／分的患者。至此，这种减慢心率的药物已在全球得到广泛认可和应用。

2.LCZ

LCZ于年在欧美等20多国上市。可抑制RAAS（作用类似于ARB缬沙坦），同时抑制中性内啡肽酶（NEP）降解，从而使体内脑钠肽（BNP）水平升高，后者具有广泛的生理作用包括扩张血管，利尿利钠、抑制肾素和醛固酮而阻断RAAS、抑制交感神经系统、抑制心肌细胞肥大增殖、抑制动脉血管僵硬度，以及降低血管阻力、肺毛细血管楔压和右房压等。所有这些作用显然对心功能和防治心衰均是有益的。

3.PARADIGM-HF研究意义重大

年公布的PARADIGM-HF研究是一项多中心随机双盲研究，共入选例心功能Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者，中位随访27个月。LCZ（mg，bid）组较之依那普利（10mg，qd）组。主要复合终点（心血管死亡以及因心衰住院）发生率显著降低20％（RR0.8、0，95％CI0.73～0.87，P＜0.）；心血管死亡率降低20％（RR0.80，95％CI0.71～0.89，P＜0.），全因死亡和因心衰住院的风险分别降低16％和21％。

4.中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究初步成功

近期应用芪苈强心胶囊的一项多中心、随机对照研究（年）表明在标准和优化抗心衰治疗基础上加用该药与安慰剂对照组相比较，治疗后NT-proBNP水平较基线值降幅30％的人群比率较之安慰剂对照组显著增加。该研究虽然只是采用了替代指标而非临床终点事件，但治疗后BNP/NT-proBNP水平较基线降幅达30％以上，是国际上公认有效的标准，已为许多临床研究所证实和采用，故具有一定的可信性和可靠性。此外，该药还显著降低心衰患者复合终点事件，改善生活质量和心功能，提高LVEF和6分钟步行距离。苈强心胶囊的初步成功表明，一种中药如确有治疗价值是能够经得起现代科学研究方法检验的。

五、未来心衰治疗新理念：

神经内分泌阻滞／调节加整体调控相结合

LCZ显然并非神经内分泌抑制药，其对RAAS的阻断作用和对NPs抑制从而升高内生性BNP的作用，展现了一种神经内分泌调节药的典型药理功能。该试验确定的阳性结果，不仅肯定了该药在心衰治疗中的疗效和地位，也宣示了在未来心衰的治疗中神经内分泌调节药将以主角的身份闪亮登场。心衰的药物治疗又翻开了新篇章。

伊伐布雷定将打破β受体阻滞剂一家独大的局面，其与β受体阻滞剂的联合显然优于单用β受体阻滞剂。该药除降低心率，并未发现心血管系统有其他的作用。心率调节是一个复杂的病理生理机制，牵涉到交感神经、副交感神经，以及神经体液等的作用。其中交感神经系统无疑起了重要作用。交感神经系统的兴奋和激活有许多表象，心率增快是最直观的征象。伊伐布雷定对交感神经系统并无直接作用和影响。心率增快不仅是交感神经兴奋的结果，也是使其激活的诱因。因此，减慢心率对于交感神经系统的活动具有间接和潜在的调节作用。从这一角度来看，伊伐布雷定对心衰治疗有益，也可以理解为一种具有神经内分泌调节功能的药物。

芪苈强心胶囊显然并不属于任何一类目前的抗心衰治疗药物，其作用机制相似于其他传统复方中药，具有多重作用靶点、多个作用途径和多个作用机理。芪苈强心胶囊应用的临床经验提示：该药有良好的利尿作用，可考虑应用于“金三角”后仍有症状或常规应用利尿剂效果不理想的患者。传统中药具有的抑制、激活和调节的复合效应，也许对心衰这样一种极其复杂的心血管综合征，反而可产生机体的整合效应，对心衰发生发展过程中的病理生理学改变起着有益的、独特的调节和整合作用。我国传统中药今后有可能在慢性心衰治疗中发挥一定的作用。

近几年这3种药物得到的肯定，标志着心衰的新理念正在形成，神经内分泌阻滞药物仍是主角之一，但具有神经内分泌调节作用的药物（LCZ)、具有潜在调节交感神经和降低心率的药物（伊伐布雷定），以及对机体具有整体调控（包括阻断和增强）和整合的药也将成为慢性心衰治疗的主角。未来一段时间的心衰药物治疗将沿着这一方向前进，更多的研究成果和新药问世将进一步肯定这个方向的正确性，并逐渐改变过去近20年形成并发挥积极作用的以“黄金搭档”和“金三角”为代表的神经内分泌阻滞剂一统天下的格局，心衰治疗将更加多元化、个体化。

医师简介

黄峻南京医院

主任医师、教授、博士生导师

南京医院（医院）。中华医学会心血管病分会心力衰竭专业组名誉组长，美国心脏学院和欧洲心脏学会专家会员（FACC，FESC），中华医学会心血管病分会专家委员，中国高血压联盟副主席。主持了编写了：年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，7年《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，9年《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识》，以及年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》，主持和参与了数十项临床研究，包括多项国际多中心研究；参与撰写了《现代循证心脏病学》、《心脏传导系统疾病》等专著16部；参编教科书和专著18部。擅长高血压、冠心病、心律失常及各类疑难危重心脏疾病的诊治，是国内心力衰竭、高血压专业学术带头人。

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本文内容为《门诊》杂志原创内容出自《门诊》杂志年04月刊转载须经授权并请注明出处。

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